Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Физические упражнения в таблетках

Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK[138 - Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/]. Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.

Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир[139 - Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/]. Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 %[140 - Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/]. После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс»[141 - Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/], AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством[142 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].

Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны[143 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок»[144 - Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/], но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.

Обслуживание энергетических установок

В своем трактате «О юности и старости» греческий философ Аристотель описывал смерть как потерю внутреннего тепла[145 - Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/]. Прогрессирующая потеря функции примерно 10 квадриллионов митохондрий, расположенных по всему телу[146 - Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/], считается одним из ключевых положений биологии старения[147 - Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/], одним из девяти его характерных признаков[148 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Однако митохондриальная дисфункция – это не только следствие старения, но и одна из его причин. Считается, что дисфункциональные митохондрии активно способствуют процессу старения[149 - Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/], что было проиллюстрировано новаторским экспериментом, опубликованным в начале 1990-х годов[150 - Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/].

Если ввести митохондрии, взятые у молодой крысы, в клетку человека, то ничего не произойдет. Клетка, похоже, ничего не заметит. В каждой клетке кожи человека в среднем около 300 митохондрий, и добавление 10–15 дополнительных митохондрий от крысиного детеныша не даст никакого эффекта. Но если добавить такое же количество митохондрий от старой крысы – столетней в человеческом измерении[151 - Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/], – человеческие клетки начинают проявлять признаки дегенерации уже через несколько дней[152 - Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/]. Даже нескольких процентов старых митохондрий было достаточно, чтобы свести человеческие клетки в могилу. Таким образом, возрастные митохондрии не просто становятся менее эффективными – они могут стать активно вредными. Вот тут-то и приходит на помощь AMPK.

С возрастом функционирование митохондрий снижается[153 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/], но строя новые клеточные энергетические установки, расширяя существующие и выводя из эксплуатации старые (так называемая митофагия), AMPK будет способствовать продлению срока жизни[154 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]. Считается, что AMPK служит «хранителем митохондрий» и в этой роли может помочь защититься от разрушительного действия возрастных заболеваний[155 - Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/].

Если бы препарат, активирующий AMPK, действительно позволял нам получить жиросжигающие и оздоровительные преимущества голодания и физических упражнений без голода и пота, он стал бы одним из самых продаваемых лекарств на планете.

Метформин

Продававшийся изначально под названием Glucophage (что означает «пожиратель сахара»), метформин сегодня только в США назначается более 85 миллионов раз в год[156 - Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/]. Несмотря на все достижения биотехнологий, фармацевтические компании до сих пор не придумали более безопасного и эффективного препарата первого ряда для лечения диабета 2-го типа, чем AMPK-бустер, который продается за копейки[157 - Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/]. В ролике see.nf/metformin я рассказываю интересную историю его возникновения и делюсь разными невероятными фактами (например, что диабетики, принимающие метформин, могут прожить дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом)[158 - Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/]. В том, что касается продолжительности жизни, диагноз «диабет» как будто пошел больным на пользу, поскольку они получили доступ к этому препарату. Если метформин настолько силен, что с лихвой компенсирует такой страшный диагноз, как диабет, то не стоит ли всем принимать его?

В ролике see.nf/metformindownsides я рассказываю о его распространенных, но легких симптомах и редких, но потенциально смертельных[159 - Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202]. Еще одно негативное последствие приема метформина – это не столько побочный, сколько основной эффект. Метформин усиливает действие AMPK, снижая способность организма вырабатывать энергию, действуя как легкий митохондриальный яд, поэтому неудивительно, что он может снижать эффект тренировок, в частности аэробную производительность[160 - Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/] и прирост мышечной массы[161 - Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/].

Единственный способ определить, перевешивают ли преимущества метформина риски, связанные с увеличением продолжительности жизни и здоровья людей, не страдающих диабетом, – это испытать его на практике. В этом поможет предстоящее испытание TAME – Targeting Aging with Metformin, о котором я рассказываю в see.nf/tame. В итоге можно сказать, что стоит умерить наши ожидания. Хотя метформин способен увеличить среднюю продолжительность жизни некоторых мышей на 5 %, при более высокой дозе он фактически сокращает ее[162 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/]. Дополнительные сомнения относительно его перспектив возникают при знакомстве с результатами исследования Diabetes Prevention Program («Программа предупреждения диабета»): оказалось, что препарат помогает только тем, кто находится в группе высокого риска[163 - Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/]. В другом эксперименте было обнаружено, что, несмотря на то что метформин снижает инсулинорезистентность диабетиков, он ухудшает состояние недиабетиков, страдающих ожирением и не имеющих диабета в семейном анамнезе[164 - Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/]. Таким образом, более здоровые люди не получают тех преимуществ метформина, которые получают диабетики, а значит, не стоит экстраполировать частный случай увеличения продолжительности жизни диабетиков на все человечество.

Продукты, которые могут ослабить AMPK

Существует тип насыщенных жиров под названием «пальмитиновая кислота», которые подавляют AMPK[165 - Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/]. Хотя пальмитиновая кислота была первоначально обнаружена в пальмовом масле, ее концентрация наиболее высока в мясном и молочном жире[166 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/]. Из всех насыщенных жирных кислот пальмитиновая кислота оказывается самым сильным патогеном и вызывает метаболические, сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные заболевания и воспаления[167 - Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/]. Это, по крайней мере частично, объясняется ингибированием AMPK. Возможно, именно поэтому насыщенные жиры могут быть столь токсичны для печени[168 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].

Ожирение печени

Неалкогольная жировая болезнь печени стала одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире[169 - Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/]. По данным исследований, в США ею страдают от 75 до 100 миллионов человек – примерно каждый третий взрослый американец[170 - Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/]. Избыточное накопление жира в печени вызвано чрезмерным потреблением калорий[171 - Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/], но не все калории одинаково губительны для печени. Главным виновником этого часто называют избыток сахара, но насыщенные жиры еще хуже. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/liver. Переедание сахаросодержащих продуктов: конфет и газировки – может увеличить объем жира в печени на 33 %, в то время как переедание того же количества насыщенных жиров (сливочное масло и сыр) увеличивает его на 55 %[172 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/]. Чрезмерное употребление в пищу ненасыщенных жиров, таких как орехи пекан и оливковое масло, вызывало увеличение объема жира в печени только на 15 %[173 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/] – предположительно потому, что ненасыщенные жиры не так сильно, как насыщенные жиры, нарушают работу AMPK[174 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].

Особое коварство насыщенных жиров заключается в том, что они могут увеличивать жировую массу печени даже без переедания. Избыток калорий, содержащихся в сахаре, может привести к образованию жира в печени, но даже если вы попросите человека ежедневно добавлять в свой рацион 25 ложек сахара в виде конфет и газировки, количество жира в печени останется неизменным при сохранении общей калорийности рациона. Но если в рацион испытуемых ввести меньшее количество насыщенных жиров, содержащихся в мясе и молочных продуктах, при этом не позволяя им переедать, то в течение 4 недель в их печени образуется на 39 % больше жира[175 - Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/].

Продукты, способные усилить AMPK

Известно более сотни растительных продуктов, способных активировать AMPK[176 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/], но многие из них токсичны – это спасает их от любителей перекусить. Возьмем, к примеру, никотин. Биопсия жировой ткани показывает, что по сравнению с некурящими людьми у тех, кто курит, активация AMPK происходит более чем в 5 раз быстрее[177 - Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/]. Неудивительно, что курильщики часто набирают вес, когда бросают курить[178 - Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/]. Никотиновая жевательная резинка может сгладить подобную реакцию[179 - Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/]. Курение сигарет – это, возможно, одна из худших вещей, которыми вы можете навредить себе, но вместе с тем это один из самых надежных способов похудеть благодаря AMPK[180 - Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/]. Есть ли способ получить пользу от AMPK без риска умереть страшной смертью от рака легких?

Барбарис

Поскольку активация AMPK приводит к снижению веса, в своей книге я рассказываю о ряде природных активаторов AMPK, в том числе о берберине, содержащемся в барбарисе. Вместо того чтобы повторять это здесь, позвольте мне отослать вас к разделу, посвященному барбарису, в книге «Не сдохни на диете».

Барбарис, который в сушеном виде продается по невысокой цене в магазинах Ближнего Востока, успешно снижает уровень холестерина ЛПНП[181 - Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/], а также избавляет от акне[182 - Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/], улучшает работу артерий[183 - Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/], нормализует уровень триглицеридов, сахара в крови и борется с инсулинорезистентностью[184 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Той дозы берберина, которая, предположительно, стимулирует AMPK и широко используется в Китае для лечения диабета[185 - McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/], можно достичь, употребляя всего две чайные ложки барбариса три раза в день или одну столовую ложку два раза в день[186 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Предпочтительнее употреблять весь продукт целиком, тем более что анализ представленных на рынке добавок с берберином показал, что 60 % из них не соответствуют заявленным на этикетке характеристикам[187 - Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/].

Предостережение: не стоит употреблять барбарис во время беременности и грудного вскармливания[188 - Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/].

Причина, по которой различные растения производят соединения, активирующие AMPK, может заключаться в механизме самосохранения. Возможно, производя соединения, нарушающие метаболизм травоядных животных, они пытаются защититься от них. Эти функции могут быть для нас благом, но для развивающегося плода и для младенцев оказаться вредны.

Цианид является еще одним активатором AMPK и может убивать, полностью блокируя производство энергии, в то время как такие соединения, как берберин и метформин, как полагают, просто нарушают функцию митохондрий, делая производство энергии менее эффективным[189 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/].

Черный кумин

Черный кумин – еще одно растение, традиционно используемое в ближневосточной кухне, и оно тоже может стимулировать AMPK[190 - Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/]. См. раздел о черном кумине в книге «Не сдохни на диете». Во множестве научных исследований, посвященных этой специи, было установлено, что ежедневное употребление черного кумина способствует снижению веса[191 - Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/], значительно улучшает уровень холестерина, триглицеридов[192 - Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/],артериального давления[193 - Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/] и способствует контролю уровня сахара в крови[194 - Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/]. Обычные дозы, используемые в исследованиях, составляют всего 1–2 г черного кумина в день, то есть примерно четверть чайной ложки[195 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients]. Применение таких малых доз позволяет исследователям проводить рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, помещая цельную специю в капсулы, вместо того чтобы извлекать из специи лишь некоторые компоненты.

Кумин также снижает уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок[196 - Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/],и оказывает благоприятное воздействие на воспалительные заболевания, такие как астма[197 - He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/], ревматоидный артрит[198 - Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/], и распространенную причину гипотиреоза – тиреоидит Хашимото[199 - Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208]. Черный кумин также, по-видимому, помогает избавиться от камней в почках[200 - Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/] и облегчить симптомы менопаузы[201 - Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/].

Чай из гибискуса и лимонной вербены

Еще одним средством, повышающим уровень AMPK, является гибискус[202 - Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/]: чай из него обладает терпким клюквенным вкусом и ярко-красным цветом. Чай из гибискуса тысячелетиями употребляется во всем мире как вкусный горячий или холодный напиток и как старинное лекарственное средство[203 - Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/]. В книге «Не сдохни!» я рассказывал о его полезных свойствах при артериальном давлении: в клинических испытаниях он работает так же хорошо, как гипотензивные препараты[204 - Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/] или даже превосходит некоторые из них[205 - Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/]. В книге «Не сдохни на диете» я описываю его роль в активации AMPK[206 - Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/] и в улучшении уровня сахара в крови, холестерина ЛПНП[207 - Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/], функции артерий[208 - Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/]и в снижении веса[209 - Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/] – в сочетании с другим травяным чаем (лимонной вербеной) или без него. Однако см. на с. 521 мое замечание о состоянии зубной эмали и кислых напитках.

Уксус

Гибискус[210 - Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub] и черный кумин[211 - Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/] активизируют AMPK так же, как берберин и метформин в барбарисе, – путем вмешательства в производство клеточной энергии. Можно ли активировать AMPK без вмешательства в работу митохондрий?

Алкоголь – еще один растительный продукт, активирующий AMPK, но механизм тут совершенно иной. Наш организм метаболизирует алкоголь до уксусной кислоты, но для этого необходимо затратить энергию[212 - Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/]. AMPK активируется естественным образом в ответ на расход топлива[213 - Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/]. Однако прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому употребление алкоголя повышает риск развития по крайней мере полудюжины видов рака[214 - Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/], включая рак молочной железы, даже среди тех, кто пьет мало[215 - Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/]. Можно ли как-то миновать этот токсичный этап и получать уксусную кислоту напрямую?

Изучив роль AMPK в сжигании лишнего жира, исследователи пришли к выводу, что «крайне важно разработать пероральные соединения с высокой биодоступностью, позволяющие безопасно вызывать хроническую активацию AMPK… [для] долгосрочного снижения и поддержания веса»[216 - Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/]. Но зачем разрабатывать такое соединение, если его уже можно купить в любом продуктовом магазине? Оно называется уксус.

На латыни уксус – acetum. Уксус – это просто разведенная водой уксусная кислота[217 - Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels]. Когда мы употребляем уксус в том объеме, который мы обычно используем для заправки салата[218 - Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273], уксусная кислота всасывается и метаболизируется, обеспечивая естественное повышение уровня AMPK.

В книге ««Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как уксус может уменьшить количество висцерального и подкожного жира[219 - Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/] и снизить уровень сахара в крови у диабетиков наравне с противодиабетическими препаратами[220 - Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874] за счет улучшения усвоения сахара мышцами[221 - Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/]. Этот эффект AMPK также наблюдается при физических нагрузках[222 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/]. Удивительно, но уксус в сочетании с метформином лучше контролировал уровень сахара в крови, чем только метформин, что говорит либо о его вспомогательной роли для дальнейшей стимуляции AMPK (при этом доза метформина была относительно низкой), либо о пользе уксуса самого по себе, помимо AMPK[223 - Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html].

Кроме того, было показано, что уксус улучшает работу артерий[224 - Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/] и обладает другими преимуществами AMPK-активации, например снижает уровень холестерина и триглицеридов в крови[225 - Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf]. Может ли он помочь вам жить дольше? Попадая в организм C. elegans, уксус заметно продлевает жизнь[226 - Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/], но на людях это его свойство никогда не проверялось. Гарвардское исследование здоровья медсестер показало, что у женщин, употреблявших хотя бы одну столовую ложку салатной заправки с маслом и уксусом пять или более дней в неделю, смертельные сердечные приступы случались реже, чем у женщин, которые практически не употребляли заправку. Даже с учетом дополнительного употребления овощей риск смерти от главного убийцы женщин снизился на 54 %[227 - Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/].

Продукты, богатые клетчаткой

Не нравится вкус уксуса? Вместо того чтобы доставлять уксусную кислоту через рот, ее можно поставлять в кровь и «в обратном направлении». Вы знаете, что овощи и злаки становятся кислыми после ферментации? Вспомните квашеную капусту. Это происходит потому, что в них живут хорошие бактерии, такие как Lactobacillus, которые вырабатывают органические кислоты, например молочную. Уксусная кислота – это тип короткоцепочечной жирной кислоты, вырабатываемой дружественной флорой в нашем кишечнике из клетчатки и резистентного крахмала, которые мы употребляем в пищу. Эти пребиотики содержатся в бобовых (фасоль, горох, нут, чечевица) и цельном зерне, но клетчатка встречается во всем растительном мире.

Когда мы едим цельную растительную пищу, наша кишечная флора, ферментируя клетчатку, создает уксусную кислоту «с нуля» в толстой кишке. Затем эта уксусная кислота реабсорбируется обратно в кровь. Таким образом, мы можем использовать нисходящий подход к активации AMPK, употребляя уксус, или восходящий подход, употребляя клетчатку[228 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].

О каком количестве клетчатки идет речь? Даже при употреблении минимально рекомендуемого количества клетчатки – около 30 г в день – в толстом кишечнике образуется более четырех столовых ложек уксуса[229 - Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448], [230 - Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/]. Часть его неизбежно выводится из организма, поэтому всасывается лишь около 40 % уксусной кислоты, образующейся в толстом кишечнике[231 - Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/], но если мы едим достаточно полезных продуктов, это может оказать существенное влияние на состояние AMPK. Предполагается, что активация AMPK уксусной кислотой, вырабатываемой в толстом кишечнике, – это один из тех факторов, что делает эффективной диету с высоким содержанием клетчатки[232 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].

Исследовав копролиты человека[233 - Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2] – окаменевшие фекалии, ученые установили, что наши древние предки могли потреблять более 100 г клетчатки в день[234 - Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/]. Это более чем в 5 раз больше, чем употребляет средний американец сегодня[235 - Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf]. Таким образом, в процессе эволюции мы стали активаторами AMPK не только потому, что часто были голодны и активны, но и потому, что наш кишечник ежедневно производил несколько ложек уксуса из всех растений, которые мы ели. И предваряя ваш вопрос: нет, вы не можете просто принимать добавки с клетчаткой, такие как псиллиум, потому что она не ферментируется, то есть кишечные бактерии не могут ее съесть. Поэтому хотя такие пищевые добавки способны отрегулировать работу кишечника, они не могут быть использованы для получения ключевых ингредиентов для активации AMPK[236 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].

Пища для размышлений

Открытие AMPK считается одним из важнейших прорывов в биомедицине за последние несколько десятилетий[237 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/]. Поскольку этот фермент участвует в функционировании большинства регуляторов старения, включая аутофагию, о которой я расскажу далее, значение AMPK в мероприятиях по борьбе со старением трудно переоценить[238 - Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/].

Препарат метформин активирует AMPK, но оказывает неблагоприятные побочные действия и может не принести пользы здоровым людям. AMPK – это датчик энергии, поэтому он активируется, когда мы меньше едим или больше двигаемся. Некоторые компоненты пищи, например насыщенные жиры, могут подавлять AMPK, в то время как другие, например клетчатка, могут его активизировать. Специфические соединения, активирующие AMPK, содержатся также в барбарисе, черном кумине, чае из гибискуса и уксусе.

Чтобы замедлить старение:

• снизьте потребление насыщенных жиров (содержащихся в мясе, молочных продуктах и десертах);

• увеличьте потребление клетчатки (в основном содержащейся в бобовых и цельном зерне);

• употребляйте каждый день: