Медицинские вопросы и проблемы подростков, больных муковисцидозом

В 2006 г. Schluchter с соавторами разделил гомозиготы по наиболее распространенной мутации CFTR, F508del, из Регистра пациентов US CFF на квартили на основании % расчетного показателя ОФВ1 в каждом возрасте, чтобы построить топографическую карту возраста против ОФВ1 с целью идентификации гомозигот по F508del с более агрессивными и менее агрессивными заболеваниями легких при CF[78 - Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying severity of cystic fibrosis lung disease using longitudinal pulmonary function data. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:7 80-6]. Эти исследователи продемонстрировали, что приблизительно 95 % пациентов, охарактеризованных как имеющие легкий или тяжелый фенотип на основании картирования (рис. 2А), оставались в их соответствующих фенотипических зонах в течение последующих лет[79 - Schluchter MD, Konstan MW, Drumm ML, Yankaskas JR, Knowles MR. Classifying severity of cystic fibrosis lung disease using longitudinal pulmonary function data. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:7 80-6]. Проведен обзор потенциальной применимости фенотипов агрессивности заболевания при контроле всей популяции CF[80 - Konstan MW, Wagener JS, VanDevanter DR. Characterizing aggressiveness and predicting future progression of CF lung disease. J Cyst Fibros 2009;8S:S15-S19]. Интересно, что подростков с CF, находящихся в возрасте моложе 15 лет и имеющих относительно высокий % расчетного показателя ОФВ1, оказалось трудно разделить на категории с использованием алгоритма агрессивного фенотипа (см. рис. 2А), поскольку уровень прогрессирования их заболевания еще не полностью реализован. Для этих пациентов степень, с которой ОФВ1 сохраняется или остается неизменным в течение подросткового периода, определяет, будет ли фенотип их заболевания в конечном счете отнесен к категории легкого или промежуточного по агрессивности (рис. 2В).

6. Факторы риска ухудшения функции легких у подростков

Как отмечено выше, перекрестные статистические анализы популяций подростков с CF (см. рис. 1) позволяют предположить существенную гетерогенность в прогрессировании заболевания легких. Чтобы идентифицировать факторы риска, связанные с вариабельностью прогрессирования заболевания легких у детей с CF, Konstan с соавторами идентифицировали 11 демографических или клинических параметров (из 28 первоначально исследованных), проявляющих значимые одномерные ассоциации со скоростью снижения ОФВ1 в любой из трех возрастных групп: 6–8 лет, 9-12 лет и 13–17 лет[81 - Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM et al. Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr 2007; 151:134-9]. Эти 11 параметров были включены в многомерную модель для предсказания скоростей снижения ОФВ1 за 5–6 лет. Сохранено включение следующих параметров: клинические проявления (пол, отделение мокроты, влажные хрипы, сухие свистящие хрипы и синусит); объективные меры (% расчетного ОФВ1, история посевов на Pseudomonas aeruginosa, процентили отношения веса к возрасту [ОВВ] и результаты показателя функции печени [ПФП]); а также истории назначений (лечение обострений легочного заболевания внутривенными [IV] антибиотиками и назначение добавок панкреатических ферментов)[82 - Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM et al. Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr 2007; 151:134-9].

Было обнаружено, что из этих параметров семь являются статистически значимыми в отношении прогноза снижения ОФВ1 у подростков в возрасте 13–17 лет: базовый уровень % расчетного показателя ОФВ1 (р<0,001), пол (р=0,002), процентиль ОВВ (р=0,021), отделение мокроты (р=0,003), влажные хрипы (р=0,010), предшествующее лечение обострения IV антибиотиками (р<0,001) и применение панкреатических ферментов (р=0,041). Оценки параметров и их 95 % доверительные интервалы для данной модели представлены на рис. 3.

Уровень снижения ОФВ1 у пациентов оценивают, используя рис. 3, путем суммирования оценок состояния. Например, оцениваемый будущий уровень изменения ОФВ1 для 13-летнего мальчика, имеющего ОФВ1, составляющий 95 % расчетного показателя, 55-й процентиль ОВВ и отсутствие инфекции P. aeruginosa, отделения мокроты, влажных хрипов, сухих свистящих хрипов, синусита, предшествующей истории обострений, которые лечили IV антибиотиками, или повышенного ПФП, но которому требуются добавки панкреатических ферментов, будет представлять собой: (-2,34) + (-0,37) + (-0,3) + (0,13) + (-0,41) + (0,33) + (0,18) + (-0,04) + (0,0) + (0,42) + (0,02) + (-0,04) = -2,42 % расчетного показателя в год.

Данным способом можно оценивать воздействие различий в одном параметре на скорость ухудшения функции легких, где все остальные параметры являются равными. Например, прогнозируют, что общая скорость снижения ОФВ1 у подростков мужского пола на 0,61 % расчетного показателя ОФВ1 больше, чем скорость его снижения у подростков женского пола (см. рис. 3). Этот результат может казаться парадоксальным с учетом предшествующих сообщений о более интенсивном прогрессировании заболевания легких при CF среди девушек по сравнению с юношами[83 - Demko CA, Byard PJ, Davis PB. Gender differences in cystic fibrosis: Pseudomonas aeruginosa infection. J Clin Epidemiol 1995; 48:1041-9], но вклад оценок других параметров может резко изменить эти различия, и вычисления скорости снижения ОФВ1 для пациентов требуют суммирования оценок всех параметров.

7. Прогрессирование заболевания легких: природа или воспитание?

Некоторые параметры, зафиксированные при моделировании скорости снижения ОФВ1 (см. рис. 3), предполагают учет лежащих в основе биологических факторов, являющихся маркерами заболевания легких, которые по большей части не поддаются лечению. Отделение мокроты и влажные хрипы предполагают обострение воспаления и обструкцию дыхательных путей, и неудивительно, что эти симптомы сопутствуют более быстрому снижению ОФВ1. Аналогично некоторым пациентам с CF, несущим по меньшей мере одну легкую мутацию CFTR, если функция поджелудочной железы достаточна, не требуется добавка панкреатических ферментов[84 - Kristidis P Bozon D, Corey M et al. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Am J Hum Genet 1992;50:1178-84][85 - The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. New Engl J Med 1993; 329:1308-13]. Эти пациенты также обладают относительно большей общей выживаемостью по сравнению с несущими две тяжелые мутации CFTR[86 - McKone EF, Emerson SS, Edwards KL et al. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003; 361:1671-6][87 - McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130:1441-7]. В данном контексте неудивительно, что скорости снижения ОФВ1 выше у пациентов, которым назначались добавки панкреатических ферментов, чем у тех, которым эти добавки не назначались.

Отношения между скоростями снижения ОФВ1 и другими параметрами могут быть более сложными, чем кажется на первый взгляд. Например, взаимосвязь между историей обострения легочного заболевания и будущим снижением ОФВ1 создает интуитивное ощущение, как недавно предположили, что значительная доля пациентов с CF, у которых лечили обострение легочного заболевания, не способна восстановить сопутствующее падение ОФВ1[88 - Sanders DB, Hoffman LR, Emerson J et al. Return of FEV(1) after pulmonary exacerbation in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2010;45:127-34]. Тем не менее чаще всего большее число обострений легочного заболевания в Северной Америке лечат ингаляционными и/или пероральными антибиотиками, чем IV антибиотиками[89 - Wagener JS, VanDevanter DR, Pasta DJ, Regelmann W, Morgan WJ, Konstan MW. Oral, inhaled, and intravenous antibiotic choice for treating pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012. (In press) DOI: 10.1002/ ppul. 22652], и, следовательно, выбор врачом IV антибиотиков для лечения обострения может включать субъективную оценку состояния и риска прогрессирования заболевания у пациента, а также объективную оценку тяжести обострения.

Наконец, отношения между некоторыми параметрами и скоростями снижения ОФВ1 кажутся парадоксальными и необъяснимыми в строго биологическом смысле, и они могут обеспечить ценную информацию по поводу вариаций в стандартах лечения. Например, трудно найти рациональную биофизическую связь между наличием сухих свистящих хрипов и уменьшением скорости снижения ОФВ1 (связь, которая, по наблюдениям, является статистически значимой у детей более младшего возраста, и почти то же самое наблюдали у подростков[90 - Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM et al. Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr 2007; 151:134-9]). Тем не менее если постулировать, что наличие сухих свистящих хрипов может повысить точность пульмонологической помощи и/или соблюдения режима лечения, сухие свистящие хрипы можно рассматривать как косвенный маркер более качественной пульмонологической помощи и имеет смысл связывать его с лучшими результатами для ОФВ1. Наиболее поразительный пример парадоксального отношения между значением параметра и оцениваемой будущей судьбой снижения ОФВ1 можно найти в самом % расчетного показателя ОФВ1, где лучшая базовая функция легких ассоциирована с большей скоростью снижения в будущем. Логично предположить, что у пациентов с самыми низкими % расчетного показателя ОФВ1 имеется мало пространства для дальнейшего ухудшения функции легких (то есть существует эффект «нижнего этажа»), то биологическое основание для заключения о том, что самые высокие уровни функции легких вызовут ускоренное снижение ОФВ1, отсутствует.

Тем не менее документировано, что врачи – специалисты по CF могут быть более нерешительными при назначении постоянных пульмонологических терапий более здоровым подросткам[91 - Konstan MW, Butler SM, Schidlow DV, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA. Patterns of medical practice in cystic fibrosis: part II. Use of therapies. Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 1999;28:248-54][92 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72], а также то, что более здоровые подростки могут быть в меньшей степени мотивированы на соблюдение режима назначенных терапий[93 - Dziuban EJ, Saab-Abazeed L, Chaudhry SR, Streetman DS, Nasr SZ. Identifying barriers to treatment adherence and related attitudinal patterns in adolescents with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2010; 45:450-8]. Кроме того, показано, что ответственность за соблюдение режима лечения все больше смещается в сторону подростка и дальше от его родителей или лиц, осуществляющих уход, что приводит к ухудшению соблюдения режима лечения[94 - Modi AC, Marciel KK, Slater SK, Drotar D, Quittner AQ. The influence of parental supervision on medical adherence in adolescents with cystic fibrosis: developmental shifts from pre to late adolescence. Children's Health Care 2008; 37:78-92]. Рассмотренная в данном контексте лучшая функция легких может быть маркером менее строгого лечения/соблюдения режима лечения и, в свою очередь, маркером повышенного риска снижения ОФВ1. Интересно, что данный феномен, по-видимому, распространяется, помимо подростков, на молодых взрослых, где более высокие значения ОФВ1 также ассоциированы с более высоким риском ухудшения функции легких в ближайшей перспективе[95 - Vandenbranden SL, McMullen A, Schechter MS et al. Lung function decline from adolescence to young adulthood in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012;47:135-43].

Данные о том, что поведение врача и пациента влияет на прогрессирование заболевания легких у подростков, являются в основном косвенными, но существенными. Во-первых, показано, что по меньшей мере три постоянные пульмонологические терапии CF уменьшают средние скорости снижения ОФВ1: ибупрофен в высокой дозе[96 - Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 332:848-54][97 - Lands LC, Milner R, Cantin AM, Manson D, Corey M. High-dose ibuprofen in cystic fibrosis: Canadian safety and effectiveness trial. J Pediatr 2007; 151:249-54][98 - Konstan MW, Schluchter MD, Xue W, Davis PB. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1084-9], ингаляционные кортикостероиды[99 - Ren CL, Pasta DJ, Rasouliyan L, Wagener JS, Konstan MW, Morgan WJ. The initiation of inhaled corticosteroid therapy in cystic fibrosis patients is associated with a slower rate of lung function decline. J Pediatr 2008; 153:746-51] и дорназа альфа[100 - Konstan MW, Wagener JS, Pasta DJ et al. Clinical use of dornase alpha is associated with a slower rate of FEV1 decline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2011;46:545-53]. Из этого следует, что решение врача назначать или не назначать такие терапии потенциально оказывает влияние на будущее снижение ОФВ1, как и решение пациента соблюдать эти режимы лечения или нет. Во-вторых, показано, что назначение или неназначение постоянных пульмонологических терапий зависит от стадии заболевания легких, причем доля пациентов, которым назначают эти терапии, возрастает с уменьшением % расчетного показателя ОФВ1[101 - Konstan MW, Butler SM, Schidlow DV, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA. Patterns of medical practice in cystic fibrosis: part II. Use of therapies. Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 1999;28:248-54][102 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72]. Если врачи в меньшей степени склонны к назначению терапий, снижающих скорость ухудшения функции легких у пациентов с лучшей функцией легких[103 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72][104 - Konstan MW, Butler SM, Schidlow DV, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA. Patterns of medical practice in cystic fibrosis: part II. Use of therapies. Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 1999;28:248-54], неудивительно, что эти пациенты обладают относительно более высоким риском снижения ОФВ1.

Дополнительные данные, подтверждающие, что клиническая практика может играть роль в прогрессировании заболевания легких у подростков, можно найти при сравнении распределения ОФВ1 среди подростков из различных стран, где сложившаяся практика до некоторой степени различается (рис. 4).

Такие сравнения должны быть унифицированы с учетом возможности системной ошибки, вносимой за счет различного генетического фона пациентов, способов диагностики CF и смертности. Возможно, еще важнее, что такие сравнения осложняются фундаментальными различиями в протоколах сбора данных по CF в различных регионах, поэтому данные может быть трудно унифицировать[105 - Martin B, Schechter MS, Jaffe A, Cooper P, Bell SC, Ranganathan S. Comparison of the US and Australian cystic fibrosis registries: the impact of newborn screening. Pediatrics 2012; 129:348-55]. Помимо очевидной проблемы сравнения данных, собранных в различные (но близкие) годы (рис. 4), есть и другая. Следует отметить, что в региональных протоколах не используют однородный стандарт для вычисления % расчетного показателя ОФВ1; данные Регистра CF Великобритании на рис. 4 получают, используя нормативные уравнения Knudson et al.[106 - Knudson RJ, Lebowitz MD, Holberg CJ, Burrows B. Changes in the normal maximal expiratory flow-volume curve with growth and aging. Am Rev Respir Dis 1983; 127:725-34], тогда как данные из других регионов получают, используя уравнения Wang[107 - Wang X, Dockery DW, Wypij D, Fay ME, Ferris BG. Pulmonary function between 6 and 18 years of age. Pediatr Pulmonol 1993; 15:75-88] и Hankinson[108 - Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:179-87]. Кроме того, оценка единственного показателя функции легких для каждого пациента за данный год сама по себе является в некотором роде произвольной практикой и варьирует в зависимости от региона. Большей частью данные на рис. 4 используют «лучше всего зарегистрированный» % расчетного показателя ОФВ1 за данный год; исключение составляют данные, внесенные в Регистр ECFS Францией (N=898), где приведено последнее измерение ОФВ1 за год, и Германией (N=950), где приведен ОФВ1, ближайший к дню рождения пациента. Наконец, в Регистре CF Великобритании зарегистрирована функция легких из «периодического измерения».

С учетом того, что сравнение демографических данных, полученных в разных странах, нужно производить с оговорками[109 - Martin B, Schechter MS, Jaffe A, Cooper P, Bell SC, Ranganathan S. Comparison of the US and Australian cystic fibrosis registries: the impact of newborn screening. Pediatrics 2012; 129:348-55], рис. 4 действительно позволяет предположить, что существует географическая вариабельность состояния здоровья легких при CF у подростков, и есть основания заключить, что по меньшей мере отчасти в эти различия вносит вклад то, как детям с CF оказывается медицинская помощь в этих регионах.

Наконец, указание на то, что различия в лечении пациента могут влиять на прогрессирование заболевания легких у взрослого, можно найти при сравнении распределений заболевания легких у взрослых в США между 1995 и 2010 г. Опять же перекрестные сравнения различных популяций подростков с CF одного и того же возраста могут таить в себе системную ошибку вследствие неспособности учитывать демографические различия. С учетом этих оговорок процент 1 2- и 13-летних в Регистре пациентов CFF США, имеющих ОФВ1 более 100 % расчетного значения, повысился с 22,4 % до 37,7 % с 1995 по 2010 г., тогда как процент 16- и 17-летних, имеющих ОФВ1 более 100 % расчетного значения, почти удвоился – с 11,4 % до 20,9 % за тот же период времени (рис. 5).

Постепенное улучшение состояния здоровья легких у подростков с CF за период с 1995 по 2010 г. и соответствует уменьшению признаков и симптомов респираторных заболеваний у подростков[110 - VanDevanter DR, Rasouliyan LH, Murphy TM et al. Trends in the clinical characteristics of the U.S. cystic fibrosis patient population from 1995 to 2005. Pediatr Pulmonol 2008; 43:739-44]. Возможно, не случайно с 1995 по 2010 г. также наблюдалась тенденция роста применения постоянных пульмонологических терапий в пределах популяции подростков ESCF, причем назначение ингаляционных антибиотиков возросло с 8,0 % до 50,0 %, ингаляционных кортикостероидов – с 18,1 % до 53,5 % и дорназы альфа – с 57,5 % до 76,0 % (рис. 6)[111 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72]. Такая тенденция примечательна, поскольку она формировалась в популяции с улучшенной функцией легких[112 - VanDevanter DR, Rasouliyan LH, Murphy TM et al. Trends in the clinical characteristics of the U.S. cystic fibrosis patient population from 1995 to 2005. Pediatr Pulmonol 2008; 43:739-44] против тенденции к более редкому назначению этих терапий у пациентов с более высоким % расчетного значения ОФВ1, чем у пациентов с более низкими значениями ОФВ1[113 - Konstan MW, Butler SM, Schidlow DV, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA. Patterns of medical practice in cystic fibrosis: part II. Use of therapies. Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 1999;28:248-54][114 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72]. Наблюдаемое улучшение состояния здоровья легких во взрослой популяции с CF США, вероятно, также связано с заметными улучшениями нутритивного статуса, роста и телосложения младших детей с CF по сравнению с достигнутыми в последние десятилетия[115 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2011].

Рис. 1. Гетерогенность % расчетного показателя ОФВ1 среди подростков США, страдающих муковисцидозом (CF). Распределение подростков, данные о которых находятся в Регистре пациентов Фонда муковисцидоза США 2010 г. (CF Foundation Patient Registry[116 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2011]), стратифицированы на основании их лучшего зарегистрированного % расчетного показателя ОФВ1 в 2010 г. для различных возрастных групп. Пациентов распределяли по возрастным группам, основываясь на их возрасте в день их рождения в 2010 г., и проценты представлены от общего числа 100 % в пределах каждой возрастной группы.

Рис. 2. Топографическое картирование фенотипов заболевания легких при муковисцидозе (CF). Панель А: карта фенотипа агрессивности заболевания по материалам статьи Konstan et al.[117 - Konstan MW, Wagener JS, VanDevanter DR. Characterizing aggressiveness and predicting future progression of CF lung disease. J Cyst Fibros2009;8S:S15-S19]. Пациенты, имеющие тяжелый фенотип заболевания легких (черная зона), обладают более высоким риском смертности в молодом возрасте, тогда как пациенты, имеющие легкий фенотип заболевания (серая зона), обладают большей вероятностью доживания до старшего возраста. Популяция подростков с CF находится между вертикальными пунктирными линиями. Панель В: агрессивность заболевания среди подростков с CF в возрасте 12–17 лет. Фенотип агрессивности в 14-летнем возрасте при ОФВ1, равном 100 % расчетного показателя (круг «a»), является неопределенным и зависит от скорости снижения ОФВ1 за последующие 2 года (круг «b» по сравнению с «c»). По материалам статьи Journal of Cystic Fibrosis, Volume 8S, Konstan MW, Wagener JS, VanDevanter DR, Characterizing aggressiveness and predicting future progression of CF lung disease, pages 8S:S15-S19, copyright 2009 with permission from Elsevier.

Рис. 3. Многовариантное моделирование скоростей снижения ОФВ1 у подростков с муковисцидозом (CF) в возрасте 13–17 лет[118 - Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM et al. Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr 2007; 151:134-9]. Параметры представлены в левой колонке, n = число пациентов, включенных в модель с данным значением параметра. Полосы представляют собой 95 % доверительные интервалы (ДИ). Пунктирная вертикальная линия представляет собой общую оценку скорости снижения ОФВ1 для популяции (2,34 % расчетного показателя/год). ПФП = показатели функции печени; ОВВ = отношение веса к возрасту. По материалам статей: Journal of Pediatrics, Volume 151 Number 2, Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM, Pasta DJ, Craib ML, Silva SJ, Stokes DC, Wohl MB, Wagener JS, Regelmann WE, Johnson CA, Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis, pages 134–139, copyright 2007 with permission from Elsevier.

Рис. 4. Распределение функции легких у подростков с муковисцидозом (CF) по возрасту и географическому положению. Столбики, расположенные друг над другом, показывают доли подростков с CF данной возрастной группы в пределах различных диапазонов функции легких (в виде % расчетного значения ОФВ1) по географическому региону. Aus 2009, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Австралии в 2009 г.; EU 2009, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Европейского Союза в 2009 г. из Австрии, Бельгии, Чешской Республики, Дании, Франции, Германии, Греции, Ирландии, Израиля, Италии, Латвии, Молдовы, Португалии, Сербии, Словении, Испании, Швеции, Швейцарии и Нидерландов; UK 2010, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Великобритании в 2010 г.; US 2010, Пациенты, наблюдаемые в Регистре Фонда пациентов CF США в 2010 г.

Рис. 5. Изменения в распределении ОФВ1 среди подростков в Регистре пациентов фонда CF США, 1995–2010. Левая панель: Распределение % расчетного показателя ОФВ1 среди 12- и 13-летних пациентов. Правая панель: Распределение % расчетного показателя ОФВ1 среди 16- и 17-летних пациентов. Линии представляют собой простые линейные регрессии долей пациентов в каждой категории ОФВ1 против времени, для которых приведены коэффициенты корреляции (R2) и значения р.

Рис. 6. Назначения ингаляционных антибиотиков, ингаляционных кортикостероидов и дорназы альфа среди пациентов в возрасте 13–17 лет, наблюдаемых в эпидемиологическом исследовании Регистра муковисцидоза для 1995, 2000 и 2005 г.[119 - Konstan MW, VanDevanter DR, Rasouliyan L et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995-2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45:1167-72].

Рис. 7А

Рис. 7В

Рис. 7С

Эксплантат печени 13-летнего мальчика с муковисцидозом. (Рис. 7А) Общий вид в малом масштабе, показывающий макронодулярную капсулу печени. В глубоких отделах печени видны стадии изменения фиброза от перипортального фиброза до полного цирроза. (Рис. 7В) Изображение в увеличенном масштабе (исходное увеличение х100) показывает фокальный билиарный цирроз с фиброзными перегородками, связывающими портальные области, и окружающие регенеративные узелки гепатоцитов. Расширенные портальные области демонстрируют пролиферацию желчных протоков, вторичную по отношению к закупорке желчных протоков. (Рис. 7С) Изображение в увеличенном масштабе (исходное увеличение х100), показывает более раннюю стадию фиброза, еще не цирротическую. Имеется фиброзное портальное расширение с перипортальными фиброзными перегородками и периодические портальные тракты без регенеративных узелков. Окрашивание трихром по Массону: красный = гепатоциты, зеленый = коллаген. Любезно предоставлены Dr Amanda Charlton, Children's Hospital at Westmead (Сидней, Австралия).

Рис. 8. Обзор лечения обусловленного муковисцидозом заболевания печени (CFLD). * Цирроз и портальная гипертензия.

Рис. 9. Индивидуальный профиль выборки для подростков, завершивших измерение Знаний о лечении заболевания (KDM; от англ. Knowledge of Disease Management).

Рис. 10. Пять компонентов Интерактивной модели персонализированного и совместного лечения (IMPACT; от англ. Interactive Model of Personalized and Collaborative Treatment) – Соблюдения режима лечения.

8. Выводы

Для большинства пациентов, страдающих CF, характерна неотвратимая потеря функции легких и преждевременная смерть. Тем не менее средние скорости, с которыми падает функция легких, варьируется на протяжении срока жизни или у пациентов одного возраста. Прогрессирующее повреждение дыхательных путей при CF может начаться в ранний период жизни, но % расчетного значения ОФВ1, являющийся наиболее распространенным показателем заболевания легких при CF, в раннем детстве подвержен лишь умеренному влиянию. Средние скорости снижения ОФВ1 возрастают по мере того, как дети с CF становятся старше. К подростковому возрасту общие скорости снижения ОФВ1 приблизительно удваиваются по сравнению с таковыми у тех же пациентов в возрасте 6–8 лет. Несмотря на общее повышение скорости прогрессирования заболевания легких на уровне популяции непосредственно перед подростковым возрастом или в течение подросткового периода, индивидуальные скорости снижения ОФВ1 могут широко варьировать, создавая распределение стадий заболевания легких в данном возрасте.

Хотя подростковый период характеризуется повышенным риском прогрессирования заболевания легких при CF, за последние десятилетия произошло значительное улучшение состояния здоровья легких у подростков с CF. Косвенные данные о том, что поведение врача и пациента может оказывать существенное влияние на прогрессирование заболевания легких(например, посредством более строгого применения постоянных пульмонологических терапий), позволяют предположить, что остается потенциал для дальнейшего улучшения состояния здоровья легких у подростков с CF.

Благодарности

Автор хотел бы поблагодарить Bruce Marshall и Alexander Elbert за предоставление доступа к данным Регистра пациентов CFF США, Scott Bell и Geoff Sims за предоставление доступа к данным Регистра CF Австралии, Anil Mehta, Jo Anne Osmond и Elaine Gunne за предоставление доступа к данным Регистра Великобритании, Veerle Bulteel и Jacqui van Rens за предоставление доступа к данным Регистра ECFS и Genen-tech, Inc. за предоставление доступа к ранее не опубликованным анализам из Регистра ESCF.

Автор признателен Michael Konstan за детальные обсуждения и критическое прочтение данной главы.

Глава 3

Переход из детского центра во взрослый центр муковисцидоза

Jane de Vries

Cystic Fibrosis Centre, Department of Pulmonary Diseases, Haga Teaching Hospital, The Hague, The Netherlands

Корреспонденция:

Jane de Vries

Cystic Fibrosis Centre

Department of Pulmonary Diseases

Haga Teaching Hospital /

location Leyweg 275

2545 CH The Hague

The Netherlands

Tel: +31-62-3639833

Fax: +31-70-2102150