Медицинские вопросы и проблемы подростков, больных муковисцидозом

Глава 5

Обусловленное муковисцидозом заболевание печени у подростков

Jasbir Dhaliwal MBBS

, Andrew S. Day MD

, CheeYOoiMBBS

'

Department of Gastroenterology, Sydney Children's Hospital Randwick, Sydney, Australia

Department of Paediatrics, University of Otago, Christchurch, New Zealand

School of Women's and Children's Health, Faculty of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia

Корреспонденция:

CheeYOoi, MD

Sydney Children's Hospital Randwick

School of Women's and Children's

Health

High Street

Randwick, Sydney

New South Wales

Australia 2031

Tel: +61-2-93-821752

Fax: +61-2-93-821787

E-mail: keith.ooi@unsw.edu.au (mailto:%20keith.ooi@unsw.edu.au)

1. Введение

Муковисцидоз представляет собой комплексное моногенное заболевание, вызванное мутациями в обеих аллелях CF рецептора трансмембранной проводимости (CFTR; от англ. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Это заболевание может быть представлено широким рядом фенотипов, отчасти вследствие модифицирующих эффектов факторов, отличающихся от CFTR (генетических факторов и/или факторов окружающей среды). Высокая заболеваемость и смертность, обусловленная CF, преимущественно является следствием легочных осложнений. Тем не менее достижения в диетотерапии и пульмонологической терапии увеличили продолжительность жизни и, следовательно, выявили возрастающую значимость других органов, пораженных CF, включая печень. Подростковый период представляет собой важный этап, касающийся того, вероятно ли развитие у пациентов с CF клинически значимых последствий CF-ассоциированного заболевания печени (CFLD; от англ. cystic fibrosis-associated liver disease).

2. Спектр гепатобилиарного заболевания при CF

CFLD является третьей ведущей причиной смерти при CF и насчитывает 3–5 % общей смертности[203 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2003 Annual Report to the Center Directors. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2004]. Как и для других систем органов, пораженных CF (например, синусно-пульмонального тракта), существует широкий спектр гепатобилиарных манифестаций, отражающих комплексные взаимодействия между мутациями CFTR и другими факторами. Тем не менее большинство гепатобилиарных манифестаций не являются клинически значимыми.

Действительная распространенность CFLD и его различных манифестаций остается неясной по нескольким причинам: 1) не существует универсально принятого определения для CFLD; 2) у большинства пациентов CFLD является бессимптомным, включая пациентов с циррозом и портальной гипертензией; 3) отсутствуют высокочувствительные и специфичные неинвазивные тесты на CFLD.

Фокальный билиарный цирроз печени, дифференциальный клинический признак повреждения печени при CF, характеризуется прогрессирующим фокальным перипортальным фиброзом, вторичным по отношению к закупорке желчных протоков (рис. 7). У меньшинства пациентов (5–7%) клинически «молчащий» фокальный билиарный цирроз печени прогрессирует до дольчатого билиарного цирроза печени[204 - Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999; 30:1151-8][205 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83]. Несмотря на наличие цирроза, печеночная недостаточность является редкой в детской/подростковой популяции. Тем не менее жировой гепатоз(распространенность 20–60 %) обычно приводит к клиническому проявлению в форме гепатомегалии, аномальной биохимии печени и аномальному результату ультразвукового исследования[206 - Wilschanski M, Durie PR. Patterns of Gl disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007; 56:1153-63].

Могут также присутствовать внепеченочные аномалии желчных протоков[207 - Wilschanski M, Durie PR. Patterns of Gl disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007; 56:1153-63]. У пациентов, число которых составляет вплоть до 10 %, развиваются желчные камни, у 5-20 % – нефункционирующий микрожелчный пузырь, и у 3-20 % – закупоренный растянутый желчный пузырь. Редко также описаны изменения, напоминающие первичный склерозирующий холангит при визуализации, например утолщения, и образование стриктур желчных протоков[208 - Durieu I, Pellet O, Simonot L et al. Sclerosing cholangitis in adults with cystic fibrosis: a magnetic resonance cholangiographic prospective study. J Hepatol 1999;30:1052-6].

3. Определения

Хотя универсально принятое определение для CFLD отсутствует[209 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83], важно делать различие между клинически и не клинически значимым CFLD. Следовательно, для целей данного обсуждения клинически значимое, или тяжелое CFLD определяют как цирроз с портальной гипертензией при отсутствии другой причины заболевания печени.

4. Патогенез

Белок CFTR функционирует в качестве циклоаденозинмонофосфат-зависимого хлоридного канала, бикарбонатного канала и в качестве модулятора других ионных каналов. Манифестации CF обычно возникают в результате закупорки желчных протоков и протока железы вследствие неспособности к гидратации макромолекул внутри просветов протоков. В пределах гепатобилиарной системы CFTR экспрессируется во внутрипеченочных и внепеченочных холангиоцитах (включая желчный пузырь), но не экспрессируется в гепатоцитах[210 - Wilschanski M, Durie PR. Patterns of Gl disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007; 56:1153-63]. CFTR играет роль в системе транспорта холангиоцитов. Следовательно, дисфункция CFTR вызывает задержку токсичных желчных кислот, приводящую к повышенной экспрессии фиброгенных и провоспалительных цитокинов, активации звездчатых клеток печени и возможному перибилиарному фиброгенезу[211 - Lewindon PJ, Pereira TN, Hoskins AC et al. The role of hepatic stellate cells and transforming growth factor-|31 in cystic fibrosis liver disease. Am J Pathol 2002; 160:1705-15][212 - Linblad A, Hultcrantz R, Strandvik B. Bile-duct destruction and collagen deposition: a prominent ultrastructural feature of the liver in cystic fibrosis. Hepatology 1992; 16:372-81]. Продолжающееся воспаление может привести к возникновению других воспалительных клеток, которые дополнительно образуют цитокины, ответственные за возникновение и активацию звездчатых клеток печени. Этот замкнутый круг фиброгенеза, приводящий к дольчатому циррозу печени, встречается только у меньшинства пациентов.

5. Генетика

Тяжелое CFLD обусловлено функционально тяжелыми мутациями CFTR (например, классов I–III). Таким образом, в подавляющем большинстве случаев у пациентов с тяжелым CFLD имеется недостаточность поджелудочной железы[213 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83]. К настоящему времени убедительно продемонстрировано, что только Z-аллель SERPINA1 (?1 – антитрипсин) является генетическим фактором риска развития тяжелого CFLD; отношение шансов для ассоциации с тяжелым CFLD является высоким и составляет приблизительно 5[214 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83].

6. Диагностика тяжелого CFLD

6.1. Клинические признаки

Диагноз тяжелого CFLD может быть обычно поставлен к моменту достижения ребенком подросткового возраста. В самой большой выборке тщательно отобранных пациентов с тяжелым CFLD[215 - Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999; 30:1151-8][216 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83] 90 % пациентов с CFLD диагноз был поставлен к 20-летнему возрасту, средний возраст диагноза составлял 10–11 лет. Менее чем 3 % пациентов диагноз был поставлен после 30-летнего возраста. Вероятно, что пациенты, диагностированные во взрослом возрасте, имели нераспознанное CFLD в течение детского/подросткового возраста. Тяжелое CFLD было более распространенным у пациентов мужского пола с более ранним возрастом диагноза CFLD (мальчики – 8,5 лет, девочки – 10,5 лет; р=0,007).

Заболевание печени у пациентов с CF часто является субклиническим даже при тяжелом CFLD. Распространенной клинической картиной является гепатомегалия, часто являющаяся следствием стеатоза. Размер печени можно измерить путем перкуссии, но следует учитывать, что край печени может продолжаться ниже реберного края вследствие гиперинфляции легких. Изолированная гепатомегалия является распространенной и встречается у 6-30 % больных CF, но редко имеет клинические последствия. Напротив, твердая или дольчатая печень позволяет предположить цирроз, а обнаружение спленомегалии – портальную гипертензию. Следует искать признаки хронического заболевания печени (ладонную эритему или паукообразные невусы), нарушения питания и дефицита жирорастворимых витаминов.

6.2. Анализы крови

Аномалии в биохимических анализах печени, такие как повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или гаммаглутамилтрансферазы, являются распространенными. Тем не менее эти биохимические анализы слабо предсказывают тяжелое CLFD[217 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302:1076-83][218 - Lewindon PJ, Shepherd RW, Walsh M et al. Importance of hepatic fibrosis in cystic fibrosis and the predictive value of liver biopsy. Hepatology 2011; 53:193-201]. Действительно, до 25 % больных CF имеют аномальную биохимию печени при отсутствии явных гистологических данных гепатобилиарного фиброза. Кроме того, следует проводить развернутый анализ крови, коагулограмму и измерять уровни жирорастворимых витаминов. Тромбоцитопения вследствие гиперспленизма наблюдается при портальной гипертензии, и Международное нормализованное отношение (MHO) обеспечивает показатели оценки синтетической функции печени. Повышения MHO вероятнее могут быть следствием дефицита витамина К, чем дисфункции печени; рекомендуется дотация витамина К.

6.3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости

Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости с помощью метода Допплера для измерений портального венозного кровотока может быть полезным для обнаружения CFLD. В частности, обнаруженные узелковые уплотнения и спленомегалии представляют собой надежные маркеры тяжелого CFLD[219 - Mueller-Abt PR, Frawley KJ, Greer RM, Lewindon PJ. Comparison of ultrasound and biopsy findings in children with cystic fibrosis related liver disease. J Cyst Fibros 2008; 7:215-21]. Тем не менее нормальные результаты УЗИ не исключают тяжелое CFLD. Повышенная эхогенность является неспецифическим признаком, общим для стеатоза и для фиброза. Кроме того, УЗИ обладает слабой предсказательной способностью для будущего развития CFLD[220 - Lewindon PJ, Shepherd RW, Walsh M et al. Importance of hepatic fibrosis in cystic fibrosis and the predictive value of liver biopsy. Hepatology 2011; 53:193-201].

6.4. Биопсия печени

Биопсия печени остается золотым стандартом при диагностике установленного цирроза. Кроме того, сообщается, что фиброз печени на биопсии ретроспективно является единственной моделью, предсказывающей развитие тяжелого CFLD[221 - Lewindon PJ, Shepherd RW, Walsh M et al. Importance of hepatic fibrosis in cystic fibrosis and the predictive value of liver biopsy. Hepatology 2011; 53:193-201]. Тем не менее вследствие фокального и пятнистого распределения раннего CFLD тяжесть заболевания может быть недооценена при биопсии печени. Действительно, в недавнем исследовании было обнаружено, что фиброз печени мог быть пропущен в 22,5 % случаев при проведении однопроходной биопсии вероятнее, чем при двухпроходной биопсии[222 - Lewindon PJ, Shepherd RW, Walsh M et al. Importance of hepatic fibrosis in cystic fibrosis and the predictive value of liver biopsy. Hepatology 2011; 53:193-201]. Чтобы оценить ее важность в качестве маркера и судить о ее роли в клинической практике в свете сопутствующих рисков, необходимы перспективные исследования. Биопсия печени обычно требует общей анестезии и связана с редкими, но серьезными осложнениями, включающими кровотечение, билиарный перитонит и висцеральную перфорацию (приблизительно 2 %)[223 - Gilmore IT Burroughs A, Murray-LyonlM, Williams R, Jenkins D, Hopkins A. Indications, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London. Gut 1995;36:437-41].

6.5. Неинвазивные маркеры фиброза печени

В свете ограничений вышеописанных анализов большой интерес представляют альтернативные неинвазивные методы обнаружения фиброза. Для обнаружения фиброза печени при ряде хронических заболеваний печени предлагается транзиторная эластография, хотя она еще не оценена в исследованиях детей и больных CF и референтные пределы для детей отсутствуют.

6.6. Исключение других заболеваний печени

При наличии аномальной биохимии печени и/или других аномалий CFLD не следует ограничиваться изучением лежащей в основе заболевания причины. Следует учитывать другие состояния, поскольку они могут быть связаны со значительной заболеваемостью и смертностью, если остаются без лечения (таблица 5.1).

Таблица 5.1. Заболевания печени, отличающихся от обусловленных муковисцидозом заболеваний печени у подростков

7. Лечение тяжелого CFLD