Рекомендации ESPEN-ESPGHAN-ECFS по диетотерапии при муковисцидозе у младенцев, детей и взрослых

3.5.4 Витамин К

У больных с MB отмечается, как правило, пониженное содержание витамина К. Его дефицит наблюдается у всех больных с клиническими проявлениями MB[366 - Dougherty KA, Schall JI, Stallings VA. Suboptimal vitamin К status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2010;92:660-7][367 - Rashid M, Durie P, Andrew M, Kalnins D, Shin J, Corey M, et al. Prevalence of vitamin К deficiency in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1999;70:378-82]. Витамин К играет важную роль в свертывании крови и формировании костей[368 - Gallagher M. Intake: the nutrients and their metabolism. In: Mahan L, Escort- Stump S, Raymond J, editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 32–128]; его дефицит может привести к развитию клинически значимых кровотечений (например, внутричерепных кровотечений у детей раннего возраста) и низкой минерализации костной ткани[369 - Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23][370 - Conway SP, Wolfe SP, Brownlee KG, White H, 01-droyd B, Truscott JG, et al. Vitamin К status among children with cystic fibrosis and its relationship to bone mineral density and bone turnover. Pediatrics 2005;115:1325-31]. Наличие дефицита витамина К связывают с мальабсорбцией, длительным применением антибиотиков и поражением печени[371 - Rashid M, Durie P, Andrew M, Kalnins D, Shin J, Corey M, et al. Prevalence of vitamin К deficiency in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1999;70:378-82]. Все дети раннего возраста с MB, находящиеся на грудном вскармливании (как и здоровые дети), должны дополнительно получать витамин К с питанием.

В настоящее время отсутствуют стандартные биохимические показатели, характеризующие обмен витамина К. Его можно оценить на основании концентрации в сыворотке витамина К, PIVKA-II (белков, индуцируемых отсутствием витамина К) и некарбоксилированного остеокальцина, однако эти маркеры, как правило, не используются в повседневной клинической практике из-за высокой стоимости их анализа. Можно измерять протромбиновое время, однако этот показатель является мало чувствительным и повышается только при очень тяжелом дефиците витамина К[372 - Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23].

Витамин K

(фитоменадион, филлохинон), форма витамина К, присутствующая в зеленолистных овощах и овощном масле, рекомендуется в качестве наиболее безопасной формы пищевых добавок витамина К, более предпочтительной, по сравнению с солями менадиона. В небольшом, но тщательно проведенном исследовании было обнаружено, что ежедневное применение витамина К

в дозе 50 мг приводит к повышению уровня витамина К

в сыворотке крови у детей с MB[373 - Drury D, Grey VL, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin К deficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:457-9].

В настоящее время недостаточно данных для определения наиболее эффективной дозы витамин K

. На сегодняшний день мы рекомендуем регулярное дополнительное введение витамина К

детям раннего возраста в дозе 0,3–1,0 мг в сутки. Для детей старшего возраста и взрослых мы рекомендуем 1-10 мг в сутки витамина К в зависимости от возраста (Таблица 11)[374 - Dougherty KA, Schall JI, Stallings VA. Suboptimal vitamin К status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2010;92:660-7]. Более высокие дозы можно рекомендовать пациентам с низким уровнем витамина К или с повышенным риском его дефицита, например, на фоне длительного приема антибиотиков[375 - Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang AB. Vitamin К supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008482]. Предпочтительным является ежедневный прием витамина из-за низкой его способности к накоплению[376 - Drury D, Grey VL, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin К deficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:457-9][377 - Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang AB. Vitamin К supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008482].

Особое внимание следует уделять новорожденным с MB и больным с MB, получающим антибиотики широкого спектра действия, а также пациентам с поражением печени и тяжелой мальабсорбцией. Токсического действия витамина К (филлохинона) зарегистрировано не было[378 - Gallagher M. Intake: the nutrients and their metabolism. In: Mahan L, Escort- Stump S, Raymond J, editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 32–128].

Рекомендации: витамин К

Пищевые добавки с витамином К:

• Мы рекомендуем регулярное применение пищевых добавок с витамином К в дозах, зависящих от возраста и группы риска: у детей раннего возраста 0,3–1 мг в стуки, у детей старшего возраста и взрослых 1-10 мг в сутки (уровень доказательности: низкий).

3.6 Водорастворимые витамины (Таблица 11)

Дефицит водорастворимых витаминов (фолиевой кислоты, витамина В

и витамина С) при неосложненном MB встречается редко. Тем не менее, всем женщинам, планирующим беременность, мы рекомендуем дополнительное употребление 400 мг фолиевой кислоты в период, предшествующий зачатию, и в первый триместр беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки [16]. Дефицит витамина В

может возникнуть у пациентов, которым была выполнена обширная резекция терминального отдела подвздошной кишки в связи с осложненным мекониевым илеусом. Некоторым из этих больных может потребоваться пожизненное применение витамина В

в дозе 100 мкг в месяц, который будет вводиться парентерально. Дополнительное введение витамина С может потребоваться лицам с риском развития его дефицита из-за низкого поступления с пищей (особенно с овощами и фруктами). В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации, прописанных в руководствах, и в случае дефицита применять пищевые добавки с витамином С.

Рекомендации: фолиевая кислота

• Женщинам, планирующим беременность, мы рекомендуем дополнительное употребление 400 мг фолиевой кислоты в период, предшествующий зачатию, и в первый триместр беременности (уровень доказательности: низкий).

3.7 Лечение панкреатической недостаточности

Заместительная терапия панкреатическими ферментами (ЗТПФ, PERT) является жизненно необходимой для поддержания адекватного статуса питания. Эффективность этого метода лечения была доказана[379 - Borowitz D, Konstan MW, O'Rourke A, Cohen M, Hendeles L, Murray FT. Coefficients of fat and nitrogen absorption in healthy subjects and individuals with cystic fibrosis. J Pediatr Pharmacol Ther 2007;12:47-52][380 - Haupt ME, Kwasny MJ, Schechter MS, McColley SA. Pancreatic enzyme replacement therapy dosing and nutritional outcomes in children with cystic fibrosis. J Pediatr 2014;164. 1110-1115]. ЗТПФ предполагает прием внутрь ферментов поджелудочной железы, особенно протеазы и липазы с целью введения ферментов в просвет двенадцатиперстной кишки для переваривания белков и жиров, попадающих туда из желудка[381 - Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007;9:116-22].

Панкреатические ферменты, как правило, назначаются внутрь в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, или в виде микросфер, что предотвращает их инактивацию кислотой желудочного сока и обеспечивает их доставку в двенадцатиперстную кишку[382 - Brady MS, Garson JL, Krug SK, Kaul A, Rickard KA, Caffrey HH, et al. An enteric-coated high-buffered pancrelipase reduces steatorrhea in patients with cystic fibrosis: a prospective, randomized study. J Am Diet Assoc 2006;106:1181-6]. Микросферы, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, возможно, являются более эффективными, чем таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой. Эффективность ЗТПФ может быть повышена на фоне применения ингибиторов протонной помпы. Рекомендуемые нами дозы согласуются с дозами, рекомендуемыми Руководством Североамериканского фонда муковисцидоза по потреблению липазы, в зависимости от возраста, массы тела и количества потребляемых жиров (Таблица 12). Для детей раннего возраста эти дозы также соответствуют рекомендациям другого недавно выпущенного руководства.

В клинической практике назначение ферментов в виде микросфер детям раннего возраста представляет определенные трудности. Если ребенок отказывается принимать микросферы с водой или молоком, можно попробовать дать его с яблочным пюре. Если и так ребенок отказывается от приема микросфер, временно можно применять незащищенные ферменты. Панкреатические ферменты не следует никогда добавлять в питание. У пациентов всех возрастов ферменты в виде порошков можно использовать, для улучшения полостного пищеварения, когда, например, назначение ферментов внутрь невозможно, или когда требуется питание через еюностому Ферменты, назначаемые в такой ситуации, не следует назначать с питанием. Их следует вводить болюсно через трубку для энтерального питания. При использовании незащищенных ферментов одновременное применение ингибиторов протонной помпы может помочь предотвратить разрушение липазы желудочным соком. У детей раннего возраста была доказана безопасность препаратов панкреалипазы, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Родители предпочитают использовать именно эти препараты[383 - Trapnell ВС, Maguiness K, Graff GR, Boyd D, Beckmann K, Caras S. Efficacy and safety of Creon 24,000 in subjects with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2009;8:370-7][384 - Colombo C, Fredella C, Russo MC, Faelli N, Motta V, Valmarana L, et al. Efficacy and tolerability of Creon for Children in infants and toddlers with pancreatic exocrine insufficiency caused by cystic fibrosis: an open-label, single-arm, multicenter study. Pancreas 2009;38:693-9][385 - Kashirskaya NY, Kapranov N1, Sander-Struckmeier S, Kovalev V Safety and efficacy of Creon(R) Micro in children with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2014;14:275-81][386 - Munck A, Duhamel JF, Lamireau T, Le Luyer B, Le Tallec C, Bellon G, et al. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis patients. J Cyst Fibres 2009;8:14-8][387 - Graff GR, Maguiness K, McNamara J, Morton R, Boyd D, Beckmann K, et al. Efficacy and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules in children aged 7 to 11 years with exocrine pancreatic insufficiency and cystic fibrosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period crossover, superiority study. Clin Ther 2010;32:89-103][388 - Graff GR, McNamara J, Royall J, Caras S, Forssmann K. Safety and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules (CREON) in children under seven years of age with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis: an open-label, multicentre, single-treatment-arm study. Clin Drug Investig 2010;30:351-64].

В настоящее время отсутствуют данные о наиболее оптимальном времени начала лечения или метода коррекции доз ферментов у больных с панкреатической недостаточностью разной степени тяжести. Для получения ответа на эти вопросы необходимо проведение тщательно разработанных исследований.

Пациентам, получающим ЗТПФ, мы рекомендуем регулярный контроль роста и/или нутритивного статуса для оценки адекватности лечения [136 - Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13(Suppl. l):S23-42] – при каждом посещении врача для детей раннего возраста, каждые 3 месяца для детей старшего возраста и подростков и каждые 6 месяцев для взрослых.

Рекомендации: заместительная терапия ферментами поджелудочной железы

• Мы рекомендуем заместительную терапию ферментами поджелудочной железы (ЗТПФ) всем пациентам с панкреатической недостаточностью.

• Мы рекомендуем контроль роста и/или нутритивного статуса для оценки адекватности лечения: при каждом посещении врача для детей раннего возраста, каждые 3 месяца для детей старшего возраста и подростков и каждые 6 месяцев для взрослых, (уровень доказательности: низкий)

4. Питание истощенных пациентов с МВ

Недостаточное питание, как описано в Таблице 13, остается проблемой многих пациентов с MB. несмотря на постоянный прогресс в лечении дыхательных расстройств и диетотерапии в последние несколько десятилетий. За пациентами с MB необходимо регулярно наблюдать и оценивать их рост и нутритивный статус (см. Оценку нутритивного статуса), чтобы на ранней стадии выявлять нарушения и лечить их. Ухудшение роста, несмотря на правильную ЗТПФ и лечение проблем легких, можно объяснить нехваткой общего количества энергии и дефицитом НЖК[137 - Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44][138 - Steinkamp G, Demmelmair H, Ruhl-Bagheri I, von der Hardt H, Koletzko B. Energy supplements rich in linoleic acid improve body weight and essential fatty acid status of cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:418-23][139 - van Egmond AW, Kosorok MR, Koscik R, Laxova A, Farrell PM. Effect of linoleic acid intake on growth of infants with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996;63:746-52]. Нутритивная поддержка должна быть обусловлена индивидуальными потребностями пациента с учетом возраста, нутритивного и панкреатического статусов, домашних условий, пищевых особенностей, связанных с религиозными и культурными представлениями, и предпочтениями в еде.

Как отмечается в Кокрановских обзорах, контролируемые исследования, оценивающие эффективность диетотерапии при недостаточности питания у пациентов с MB, имеют ряд недостатков и ограничений[140 - Conway S, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD001198]. В отсутствие таких данных, современные директивы по питанию из Европы, Великобритании и США, а также настоящее руководство содержат рекомендации по профилактике нехватки питательных веществ, сформулированные главным образом на основе заключения экспертов.

4.1 Прогрессирование болезни и усиленное питание

Раньше рекомендации по питанию выносились с учетом веса, роста и массо-ростового индекса (МРИ) в качестве основного параметра для принятия решения о том, когда требуется начать интенсивную нутритивную терапию. В последнее время Stallingsetal. рекомендуют использовать перцентили ИМТ (для детей) и значения ИМТ (для взрослых) как более точный показатель нутритивного риска. В настоящих рекомендациях для принятия решений будет применяться этот подход (Таблица 13). Другими причинами для проведения профилактической нутритивной терапии являются риск энергетического дисбаланса, наличие рецидивирующих легочных инфекций или вступление в период активного роста.

Важно указать факторы, которые приводят к недостаточности питания. Это хроническая бактериальная инфекция легких, нарушение толерантности к глюкозе, расстройства, которые могут вызвать снижение потребления калорий (например, гастро-эзофагеальный рефлюкс/эзофагит, рецидивирующие боли в животе, целиакия, болезнь Крона, нарушение пищевого поведения, депрессия).

Для обследования детей на предмет выявления нутритивного риска в соответствии с параметрами, изложенными в Таблице 13, подойдет простое измерение соотношения веса к росту или процентиля ИМТ (ИМТп). Однако этот подход не обеспечивает полную картину роста ребенка. Последовательные замеры в течение длительного времени более информативны и отражают модель роста ребенка[141 - Olsen EM, Petersen J, Skovgaard AM, Weile B, Jorgensen T, Wright CM. Failure to thrive: the prevalence and concurrence of anthropometric criteria in a general infant population. Arch Dis Child 2007;92:109-14]. Резкий спад или ровная линия на графике измерений может считаться сигналом остановки в весе и отставания в росте, за исключением 2-х первых лет жизни и в пубертатный период, когда пересекающиеся перцентильные кривые могут быть в норме.

Рекомендации: Нутритивная поддержка

• Мы рекомендуем проводить коррекцию питания по результатам полного исследования нутритивного статуса пациента, включая детальный обзор ЗТПФ и устранение всех исходных медицинских нарушений. (Уровень доказательности: высокий)

• Мы рекомендуем использовать перцентиль/SD, z-score ИМТ к возрасту при принятии решения о том, когда проводить коррекцию питания (Таблица 13). (Уровень доказательности: высокий)

• Мы рекомендуем прогрессирующий подход к усилению диетотерапии по мере увеличения потребностей: проведение профилактических консультаций по питанию, модификацию диеты и/или прием перорально пищевых добавок, энтеральное питание через зонд (степень доказательности: низкая)

4.1.1 Модификация диеты

4.1.1.1 Младенцы

Следует увеличить потребление калорий грудничкам, которые набирают вес недостаточно, несмотря на оптимальную ЗТПФ, путем более частых кормлений и обогащения сцеженного грудного молока. Детям на искусственном вскармливании потребление калорий и белков можно увеличить, используя высококалорийные смеси с большим содержанием белка или при помощи более концентрированного питания под тщательным наблюдением педиатра или диетолога-специалиста по MB. Если пациент получает линолевую кислоту в виде добавки, то общее потребление калорий можно не увеличивать[142 - van Egmond AW, Kosorok MR, Koscik R, Laxova A, Farrell PM. Effect of linoleic acid intake on growth of infants with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996;63:746-52].

4.1.1.2 Дети и взрослые

Истощенные дети и взрослые могут увеличить потребление калорий, питаясь больше и чаще, обогащая еду калориями (за счет добавления растительного масла и жира) и потребляя высококалорийные продукты. Таким пациентам рекомендуется поддерживать высокожировую диету, им разрешаются перекусы с высоким содержанием жиров в случае, если есть проблемы с набором веса. Диетологи пациентов с MB советуют употреблять продукты, которые способствуют набору веса, в том числе они рекомендуют добавить в рацион богатые линолевой кислотой растительные масла, сливочное масло, сыр и сливки. Частые небольшие перекусы и снеки также могут помочь таким пациентам. Прием линолевой кислоты может снизить потребность в высококалорийных добавках[143 - Kindstedt-Arfwidson K, Strandvik B. Food intake in patients with cystic fibrosis on an ordinary diet. Scand J Gastroenterol Suppl 1988;143:160-2]. Как обсуждалось в предыдущих разделах, существуют опасения, что увеличение калорийности пищи приведет к повышенному потреблению насыщенных пищевых жиров и транс-изомеров жирных кислот, которые могут повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний[144 - Roulet M, Frascarolo P, Rappaz I, Pilet M. Essential fatty acid deficiency in well nourished young cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr 1997;156: 952-6]. Для того чтобы этого избежать, следует отдавать предпочтение жирам с ненасыщенными жирными кислотами.

Рекомендации: Пищевой рацион

• Мы рекомендуем истощенным пациентам с MB в качестве первого шага по обеспечению потребления нужного количества калорий модификацию диеты и увеличение потребляемой энергии. (Уровень доказательности: низкий)

4.1.2 Поведенческая терапия

В раннем детстве, когда формируются пищевые привычки, необходима консультация по рациональному питанию. Все дети иногда неохотно пробуют новую еду и не слушаются родителей во время приема пищи. Проблемы с питанием, если их не решать, могут прогрессировать и угрожать полноценному потреблению калорий[145 - Hammons AJ, Fiese B. Mealtime interactions in families of a child with cystic fibrosis: a meta-analysis. J Cyst Fibres 2010;9:377-84][146 - Stark LJ, Jelalian E, Powers SW, Mulvihill MM, Opipari LC, Bowen A, et al. Parent and child mealtime behavior in families of children with cystic fibrosis. J Pediatr 2000;136:195-200].