Рекомендации ESPEN-ESPGHAN-ECFS по диетотерапии при муковисцидозе у младенцев, детей и взрослых

• Мы рекомендуем пациентам с MB дополнительно принимать НЖК и жирорастворимые витамины при заболевании печени и жировом гепатозе. (Уровень доказательности: умеренный)

5. Специализированные виды лечения, связанные с питанием

В этом разделе мы рассмотрим известные на данный момент способы лечения нарушений, связанные с питанием, у пациентов с MB, т. е. изучим исследования по добавлению в пищу некоторых жирных кислот, применению антиостеопорозных и анаболических медикаментов и использованию пробиотиков. Мы обращаемся к исследователям с просьбой разработать и провести исследования этих и других новых способов лечения нутритивных нарушений при MB.

Мы не делаем конкретных рекомендаций пациентам с MB по вводу в рацион некоторых жирных кислот или по лечению осложнений антиостеопорозными или противовоспалительными агентами, анаболическими препаратами и пробиотиками, так как данных недостаточно, и соотношение рисков к пользе может быть очень высоким.

5.1 Незаменимые жирные кислоты

Как известно, для человека являются незаменимыми 2 жирные кислоты: альфа-линоленовая (АЛК, омега-3) и линолевая (ЛК, омега-6). Некоторые другие жирные кислоты классифицируются как условно незаменимые, т. е. они становятся незаменимыми при ряде нарушений развития или заболеваний, например, догозагексаеновая (ДГК, омега-3 жирная кислота) и арахидоновая (АК, омега-6 жирная кислота).

За более чем 50 лет появились данные об изменении профиля жирных кислот у младенцев и детей с MB[191 - Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44][192 - Christophe A, Robberecht E. Current knowledge on fatty acids in cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 1996;55:129-38][193 - Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20]. Механизмы, которые лежат в основе таких атипичных профилей жирных кислот, остаются недостаточно изученными[194 - Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32][195 - Walkowiak J, LisowskaA, Blaszczynski M, Przyslawski J, Walczak M. Poly-unsaturated fatty acids in cystic fibrosis are related to nutrition and clinical expression of the disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:488-9. author reply 489]. Связующее звено между патологическим уровнем жирных кислот и недостатком мембранного белка CFTR не выявлено[196 - Jorgensen MH, Ott P, Michaelsen KF, Porsgaard T, Jensen F, Lanng S. Long- chain PUFA in granulocytes, mononuclear cells, and RBC in patients with [236 cystic fibrosis: relation to liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:76-81][197 - Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, Shea JC, Ollero M, Hopper IK, et al. [230 Association of cystic fibrosis with abnormalities in fatty acid metabolism. N Engl J Med 2004;350:560-9].

У младенцев и детей с MB низкие уровни НЖК не обязательно сопровождаются обычными клиническими проявлениями, например, дерматитом и трудностями при обучении. Но, по имеющимся данным, низкий уровень ЛК соотносится с неудовлетворительным легочным статусом и нарушениями роста у младенцев и детей[198 - Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32][199 - Walkowiak J, LisowskaA, Blaszczynski M, Przyslawski J, Walczak M. Poly-unsaturated fatty acids in cystic fibrosis are related to nutrition and clinical expression of the disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:488-9. author reply 489], в то время как низкий уровень ДГК и высокий уровень АК (т. е. высокий коэффициент соотношения АК к ДГК) связывают с нарушением минеральной плотности костей у детей и молодых людей с MB[200 - Gronowitz E, Lorentzon M, Ohlsson C, Mellstrom D, Strandvik B. Docosa-hexaenoic acid is associated with endosteal circumference in long bones in [219 young males with cystic fibrosis. Br J Nutr 2008;99:160-7][201 - Gronowitz E, Mellstrom D, Strandvik B. Serum phospholipid fatty acid pattern is associated with bone mineral density in children, but not adults, with cystic fibrosis. Br J Nutr 2006;95:1159-65]. Измененные уровни НЖК ассоциируются с ухудшением функции почек, печени и иммунной системы[202 - Njoroge SW, Seegmiller AC, Katrangi W, Laposata M. Increased Delta5- and [237 Delta6-desaturase, cyclooxygenase-2, and lipoxygenase-5 expression and activity are associated with fatty acid and eicosanoid changes in cystic fibrosis. Biochim Biophys Acta 2011;1811:431-40][203 - Jorgensen MH, Ott P, Michaelsen KF, Porsgaard T, Jensen F, Lanng S. Long- chain PUFA in granulocytes, mononuclear cells, and RBC in patients with [236 cystic fibrosis: relation to liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:76-81][204 - Panchaud A, Sauty A, Kernen Y, Decosterd LA, Buclin T, Boulat O, et al. Biological effects of a dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in cystic fibrosis patients: a randomized, crossover placebo-controlled trial. Clin Nutr 2006;25:418-27][205 - Strandvik B, Berg U, Kallner A, Kusoffsky E. Effect on renal function of essential fatty acid supplementation in cystic fibrosis. J Pediatr 1989;115: 242-50]. На основе современных данных, недостаток НЖК можно определить, измерив уровень линолевой кислоты или коэффициент триен: тетраен (ТЗ:Т4)[206 - Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44][207 - Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20].

Результаты небольшого количества исследований предполагают, что достаточное употребление с пищей НЖК может улучшить функцию легких[208 - Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20][209 - Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32][210 - Alicandro G, Faelli N, Gagliardini R, Santini B, Magazzu G, Biffi A, et al. A randomized placebo-controlled study on high-dose oral algal docosahex- aenoic acid supplementation in children with cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 2013;88:163-9][211 - De Vizia B, Raia V, Spano C, Pavlidis C, Coruzzo A, Alessio M. Effect of an 8-month treatment with omega-3 fatty acids (eicosapentaenoic and docosahexaenoic) in patients with cystic fibrosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003;27:52-7]. Помимо этого, регулярный прием омега-3 может обеспечить пациентам с MB противовоспалительный эффект с относительно небольшими побочными действиями[212 - Panchaud A, Sauty A, Kernen Y, Decosterd LA, Buclin T, Boulat O, et al. Biological effects of a dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in cystic fibrosis patients: a randomized, crossover placebo-controlled trial. Clin Nutr 2006;25:418-27][213 - De Vizia B, Raia V, Spano C, Pavlidis C, Coruzzo A, Alessio M. Effect of an 8-month treatment with omega-3 fatty acids (eicosapentaenoic and docosahexaenoic) in patients with cystic fibrosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003;27:52-7][214 - Keen C, Olin AC, Eriksson S, Ekman A, Lindblad A, Basu S, et al. Supplementation with fatty acids influences the airway nitric oxide and inflammatory markers in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:537-44].

До сих пор данных по этому вопросу недостаточно, поэтому мы не можем вынести конкретные практические рекомендации относительно введения в рацион жирных кислот для улучшения функции легких или противовоспалительного действия у детей и взрослых с MB. Полученные предварительные результаты должны быть подтверждены и дополнены во время надлежащим образом разработанных проспективных исследований.

5.2 Анти-остеопорозные агенты

Лечение при помощи бисфосфонатных агентов увеличивает минеральную плотность костной ткани и снижает риск новых переломов у женщин в постклимактерический период, а также у людей, принимающих длительное время оральные кортикостероиды. Так как потеря прочности костей – очень распространенная проблема у детей старшего возраста и взрослых с MB, то важно определить, насколько полезной может быть бисфосфонатная терапия у таких пациентов.

Клинические исследования изучали воздействие бисфосфонатной терапии на детей и взрослых с MB. Мета-анализ 6 исследований по бисфосфонатной терапии у взрослых с MB показал значительное увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей через 6, 12 и 24 месяца лечения (в сравнении с контрольной группой пациентов, не проходивших такое лечение). Однако анализ не обнаружил влияния этой терапии на частоту переломов и смертность, возможно, потому, что исследуемая выборка была очень небольшой. Результаты недавнего проспективного рандомизированного контролируемого исследования показали безопасность и эффективность бисфосфоната алендроната в отношении увеличения плотности костной ткани у детей, подростков и молодых людей с MB; такие результаты говорят о возможном применении бисфосфонатной терапии для профилактики потери костной ткани у юных пациентов с MB[215 - Bianchi ML, Colombo C, Assael BM, Dubini A, Lombardo M, Quattrucci S, et al. Treatment of low bone density in young people with cystic fibrosis: a multicentre, prospective, open-label observational study of calcium and calcifediol followed by a randomised placebo-controlled trial of alendronate. Lancet Respir Med 2013;1:377-85].

Потеря прочности костей, приводящая к их ломкости, имеет ярко выраженный отрицательный эффект на качество жизни; низкую минеральную плотность костной ткани можно без труда установить при помощи денситометрии[216 - Stalvey MS, Clines GA. Cystic fibrosis-related bone disease: insights into a growing problem. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:547-52]. Поэтому бисфосфонатная терапия представляется очень важным практическим способом лечения пациентов с MB, страдающим от низкой плотности костной ткани. Однако отмечается, что пациенты, проходящие такое лечение, испытывают боль в костях и симптомы, похожие на гриппоподобные. Европейские директивы по MB рекомендуют проводить бисфосфонатную терапию детям и взрослым, у которых Z-критерий плотности костей ниже -2; а также взрослым, у которых на периодической денситометрии отмечается потеря костной ткани >4 % в год и пациентам, в анамнезе у которых значатся переломы конечностей или малотравматичный перелом позвоночника. Из-за сомнений по безопасности использования бисфосфонатной терапии в долгосрочном периоде ее применение у детей остается спорным[217 - Whyte MP, McAlister WH, Novack DV, Clements KL, Schoenecker PL, Wenkert D. Bisphosphonate-induced osteopetrosis: novel bone modeling defects, metaphyseal osteopenia, and osteosclerosis fractures after drug exposure ceases. J Bone Min Res 2008;23:1698-707].

Хотя на данный момент мы не можем дать четких рекомендаций относительно применения бисфосфонатной терапии у пациентов с MB, страдающим от низкой минеральной плотности костей или находящимся в зоне такого риска, мы признаем, что для некоторых пациентов она может быть полезной.

Рекомендации: антиостеопорозные агенты

• Мы рекомендуем врачам оценить пользу и риски при вынесении решения об использовании бисфосфонатов у пациентов с MB для профилактики или лечения низкой минеральной плотности костной ткани. (Уровень доказательности: умеренный)

5.3 Гормон роста

Многие пациенты с MB не достигают нормального линейного роста или расчетного роста взрослого человека[218 - Hardin DS. A review of the management of two common clinical problems found in patients with cystic fibrosis: cystic fibrosis-related diabetes and poor growth. Horm Res 2007;68(Suppl. 5): 113-6], плохо набирают вес и имеют низкую мышечную массу[219 - Bianchi ML, Romano G, Saraifoger S, Costantini D, Limonta C, Colombo C. BMD and body composition in children and young patients affected by cystic fibrosis. J Bone Min Res 2006;21:388-96]. Поэтому такие анаболические агенты, как гормон роста (ГР) могут играть важную роль в лечении MB[220 - Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26][221 - Stalvey MS, Anbar RD, Konstan MW, Jacobs JR, Bakker B, Lippe B, et al. A multi-center controlled trial of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012;47:252-63].

Как сообщается в систематическом обзоре, включающем 10 контролируемых испытаний и 8 обсервационных исследований, применяемый ГР улучшил функцию легких и параметры роста у пациентов[222 - Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26]. Результаты показали, что рекомбинантный ГР человека улучшил практически все промежуточные показатели функции легких, роста и веса у детей и подростков с MB; ГР также оказал положительное воздействие на содержание минералов в костной ткани[223 - Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26]. Помимо этого, недавно проведенное исследование (многоцентровое, рандомизированное, контролируемое) оценивало 12-месячное лечение пациентов с замедленными темпами роста и отставанием костного возраста при помощи ГР; результаты показали положительное влияние ГР на улучшение роста и увеличение объема легких[224 - Stalvey MS, Anbar RD, Konstan MW, Jacobs JR, Bakker B, Lippe B, et al. A multi-center controlled trial of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012;47:252-63]. Положительное воздействие ГР на клинический исход лечения в долгосрочной перспективе (влияние на качество жизни или смертность) не было представлено[225 - Thaker V, Haagensen AL, Carter B, Fedorowicz Z, Houston BW. Recombinant growth hormone therapy for cystic fibrosis in children and young adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD008901].

5.4 Стимуляторы аппетита

Так как пациенты с MB и их семьи беспокоятся о плохом аппетите, то можно использовать стимуляторы аппетита, чтобы помочь больным увеличить количество съедаемой пищи и тем самым способствовать набору веса и улучшению общего состояния здоровья. Хоть такие стимуляторы и несут в себе потенциальную пользу для пациента, остаются сомнения относительно наличия у них побочных эффектов. Недавний метаанализ 3 исследований показал эффективность и безопасность ряда стимуляторов аппетита; этот анализ включал 2 исследования[226 - Marchand V, Baker SS, Stark TJ, Baker RD. Randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of megestrol acetate in malnourished children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:264-9][227 - Eubanks V, Koppersmith N, Wooldridge N, Clancy JP, Lyrene R, Arani RB, et al. Effects of megestrol acetate on weight gain, body composition, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2002; 140: 439-44] мегестрола ацетата и исследование ципрогептадина гидрохлорида[228 - Homnick DN, Homnick BD, Reeves AJ, Marks JH, Pimentel RS, Bonnema SK. Cyproheptadine is an effective appetite stimulant in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2004;38:129-34]. За короткий срок (6 месяцев) стимуляторы аппетита улучшили вес (или Z-критерий веса) и аппетит у детей и взрослых с MB; разницы в действии ципрогептадина гидрохлорида и мегестрола ацетата не было выявлено; о побочных эффектах поступило недостаточно информации, чтобы определить силу их воздействия. После этого было опубликовано еще одно исследование ципрогептадина, и его результаты показали клинически значимый эффект на соотношение вес/ возраст (Z-критерий) и ИМТ/возраст (Z-критерий)[229 - Epifanio M, Marostica PC, Mattiello R, Feix L, Nejedlo R, Fischer GB, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cyproheptadine for appetite stimulation in cystic fibrosis. J Pediatr (Rio J) 2012;88:155-60].

В совокупности все эти исследования были небольшими, поэтому они имеют умеренный уровень доказательности. В связи с этим мы не можем предложить обоснованную рекомендацию по использованию стимуляторов аппетита у пациентов с MB.

5.5 Пробиотики

Для MB характерны рецидивирующее воспаление легких и инфекции, которые начинаются в раннем детстве и могут привести к осложнениям и смертности по причине дыхательной недостаточности. Пробиотики – это живые бактерии для перорального приема, которые используются для лечения острого гастроэнтерита у детей[230 - Butel MJ. Probiotics, gut microbiota and health. Med Mai Infect 2014;44:1-8][231 - Chiu YH, Lin SL, Tsai JJ, Lin MY. Probiotic actions on diseases: implications for therapeutic treatments. Food Funct 2014;5:625-34]. Применение пробиотиков у пациентов с MB продолжает изучаться. В экспериментальных исследованиях лечение LactobacillusGG снизило уровень маркеров воспаления[232 - Bruzzese E, Raia V, Gaudiello G, Polito G, Buccigrossi V, Formicola V, et al. Intestinal inflammation is a frequent feature of cystic fibrosis and is reduced by probiotic administration. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:813-9], уменьшило количество рецидивов легочной болезни и сократило частоту госпитализаций[233 - Bruzzese E, Raia V, Spagnuolo MI, Volpicelli M, De Marco G, Maiuri L, et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Clin Nutr 2007;26:322-8][234 - Weiss B, BujanoverY, Yahav Y, Vilozni D, Fireman E, Efirati O. Probiotic supplementation affects pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2010;45:536-40]. Эти экспериментальные исследования были небольшими по числу участников, поэтому мы пока не можем предоставить обоснованную рекомендацию. Однако, использование пробиотиков для профилактики и лечения воспаления легких у пациентов с MB – это перспективная область для дальнейшего изучения.

6. Заключение

Открытие и клонирование гена CFTR 25 лет назад привели к установлению структуры и функции канала-переносчика для ионов хлора белка CFTR[235 - Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989;245:1073-80][236 - Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066-73]. В результате лучшего понимания молекулярных механизмов CFTR и типичного прогрессировать болезни разрабатываются новые таргетные пути лечения. Современная терапия MB различными способами занимается лечением респираторных инфекций, воспалений и очищением от слизи. Разрабатывая настоящие рекомендации по диетотерапии, мы подчеркнули важность питания наравне с другими вариантами лечения для увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества у детей и взрослых с MB.

Конфликт интересов

Конфликт интересов отсутствует.

Благодарности

Систематический обзор и оценка данных были выполнены проф. Леонардом Лейбовичи и д-ром Вередом Зарезки из медицинского центра им. Рабина, больницы Бейлинсон и медицинский факультет им. Саклера Тель-Авивского университета, (Рамат-Авив, Израиль). ECFS выражает свою признательность за вклад в работу д-ру Анне Мунк из центра MB больницы Робера Дебре (Париж, Франция).

Работа была выполнена при финансовой поддержке Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма ESPEN.

Эксперты по MB выражают особую благодарность Сесилии Хофманн, PhD, за огромную помощь в подборе медицинской литературы и издании рекомендаций на английском языке.

notes

Примечания

1

Bonifant CM, Shevill E, Chang AB. Vitamin A supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database SystRev2014;5:CD006751

2

Chinuck R, Dewar J, Baldwin DR, Hendron E. Appetite stimulants for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD008190

3

Ciofu O, Lykkesfeldt J. Antioxidant supplementation for lung disease in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;8:CD007020

4

Conwell LS, Chang AB. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;3:CD002010

5

Ferguson JH, Chang AB. Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD007298

6

Okebukola PO, Kansra S, Barrett J. Vitamin E supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;12:CD009422

7

Smyth RL, Rayner O. Oral calorie supplements for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD000406

8