Диффузные болезни соединительной ткани

7) нарушения липидного обмена: карнитин-дефицит, карнитин-пальмитин-трансферазный дефицит и др.;

8) периодический паралич;

9) оссифицирующий миозит – генерализованный и локальный;

10) эндокринные миопатии: гипотиреоз, тиреотоксикоз, акромегалия, болезнь Кушинга, болезнь Аддисона, гиперпаратиреоз, гипопаратиреоз, миопатия, обусловленная дефицитом витамина D, гипокалиемия, гипокальциемия;

11) метаболические миопатии: уремия, печеночная недостаточность;

12) токсические миопатии: острый и хронический алкоголизм; лекарственная миопатия (включая D-пеницилламин, хлорохин, эмитин и др.);

13) миопатии при нарушении питания: дефицит витамин Е, нарушения всасывания и др.;

14) карциноматозная миопатия: карциноматозная кахексия;

15) проксимальная нейропатия: синдром Гийена – Барре, острая интермиттирующая порфирия, диабетическая хроническая плексопатия, хроническая аутоиммунная полинейропатия;

16) микроэмболизация атеромой или карциномой;

17) ревматическая полимиалгия;

18) другие заболевания соединительной ткани: РА, ССД, СКВ, узелковый полиартериит;

19) инфекционные заболевания: острые вирусные, мононуклеоз, риккетсиозы, вирус Коксаки, краснуха и вакцинация против нее, острое бактериальное поражение;

20) паразитарные заболевания, включая токсоплазмоз, трихинеллез, шистосомоз, цистицеркоз и др.;

21) септический миозит, включая стафилококковый, стрептококковый, лепрозный и др.

Этот перечень заболеваний может быть дополнен гранулематозным миозитом (саркоидоз), миопатиями при псориазе, панникулите, диффузном фасциите, стероидной терапии и др., однако и в представленном виде он иллюстрирует широкий диапазон поражение мышц воспалительной, дистрофической и иной природы.

Таким образом, диагностика и дифференциальная диагностика ДМ (ПМ) нередко сложна в связи с его вариабельностью и большим числом заболеваний, сопровождающихся поражением мышц или имеющих мышечную, нейромышечную патологию иного генеза. При установленном диагнозе ДМ (ПМ) для больного жизненно важна дифференциация первичного (идиопатического) и вторичного (опухолевого) ДМ, определяющая тактику лечения и прогноз.

1.6. ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗ ДЕРМАТОМИОЗИТА

Лечение. Основной в лечении больных ДМ (ПМ) признана кортикостероидная терапия. ГКС короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) остаются единственной группой препаратов, эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях. По данным ряда авторов, полный или частичны ответ на ГКС, принимаемые в адекватной дозе, удается достигнуть у 75 – 90 % больных. В настоящее время доказано, что минимальная эффективная доза ГКС при ПМ (ДМ) составляет около 1 мг/кг как для взрослых, так и для детей. Причем чем раньше начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным. В первые недели ГКС следует назначать в несколько приемов в сутки, а затем переводить больного на однократный прием всей дозы в утренние часы.

Улучшение состояния больных ДМ (ПМ) при лечении высокими дозами ГКС происходит не так быстро, как при других диффузных заболеваниях соединительной ткани (в среднем через 2 – 4 мес.). Отсутствие эффекта может быть констатировано только к 4-му месяцу монотерапии ГКС в дозе не менее 1 мг/кг. Лечение кортикостероидами улучшает состояние практически каждого больного ДМ (ПМ), радикально – при первичном ДМ и частично – при вторичном (паранеопластическом), где решающим остается эффективное оперативное вмешательство и иные виды терапии. Оказывая противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, кортикостероиды в достаточно больших дозах способны подавить воспалительный и иммунный (аутоиммунный) процесс в мышечной ткани, препятствуя развитию некроза и последующих фиброзно-атрофических и дистрофических изменений. Для восстановления мышечных волокон необходим длительный период (не менее 6 мес.), что следует учитывать при наблюдении за больными и при общей оценке эффективности терапии. Возможна альтернативная терапия с приемом кортикостероидов через день. При хронических формах ДМ (ПМ) рекомендуются значительно меньшие дозы преднизолона (20 – 30 мг/сут.) с постепенным снижением их до поддерживающих (10 – 5 мг/сут.) или курсовое лечение в период обострения заболевания. Эффективность лечения контролируют с помощью клинических и лабораторных тестов, включая исследования КФК; используют электромиографические, иногда морфологические данные.

Нередко уже в первые недели лечения улучшается самочувствие больных, уменьшаются эритема, отеки, боли в мышцах или приостанавливается дальнейшее прогрессирование процесса. При отсутствии тенденции к улучшению состояния пациента первоначальная доза преднизолона должна быть увеличена. Через 1/2 – 2 мес. адекватной терапии эффект лечения становится очевидным, после чего можно начать постепенное снижение дозы преднизолона. Наблюдения показали, что при остром и подостром ДМ (ПМ) эффективность терапии выше, если в течение всего первого года заболевания больной получает большие дозы преднизолона, которые снижают до 40 мг при остром и до 30 мг при подостром течении ДМ (ПМ), а поддерживающие дозы назначаются уже во второй и последующие годы лечения (индивидуально от 20 до 5 мг). Такая дозировка сохраняется в течение ряда лет, подбирается индивидуально и должна увеличиваться при обострении, что делает необходимым тщательное диспансерное наблюдение больных. При форсированном снижении дозы кортикостероидов обычно наступает обострение процесса и тогда неизбежно повышение дозы до исходной, а иногда и более высокой. Существуют различные схемы терапии и снижения доз препарата, но решающим всегда остается индивидуальный подход с оценкой исходного состояния больного, контроль эффективности лечения, толерантности выбранного препарата(ов), осложнений и др. Дозу преднизолона уменьшают постепенно с сохранением общего правила: чем меньше доза, тем больше интервал перед следующим ее снижением. Так, при дозе 100 – 80 мг преднизолона в день возможно ее снижение по 1/2 таблетки в каждые 3 – 5 дней: при 70 – 40 мг – по 1/2 таблетки в каждые 5 – 10 дней или по 1/4 таблетки в 3 – 4 дня; при 30 мг – по 1/4 таблетки в 7 – 10 дней; при 20 мг – по 1/4 таблетки в течение 3 недель; далее еще медленнее.

Таким образом, в процессе длительной терапии происходит подбор индивидуальной поддерживающей дозы, которую принимают годами, но при стойкой клинической ремиссии она может быть снижена и даже отменена. Больные ДМ обычно хорошо переносят высокие дозы преднизолона, но в процессе длительной терапии могут возникнуть осложнения – синдром Иценко – Кушинга (ожирение, стрии и др.), остеопороз и стероидная спондилопатия, иногда с компрессионным переломом позвоночника, стероидный диабет, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, миокардиопатии и др. Иногда на фоне приема высоких доз кортикостероидов появляются сердцебиение, гастралгии, повышается АД, возбудимость, нарушается психика, что требует симптоматической терапии, а иногда снижения дозы и комбинации ГКС с другими препаратами (иммунодепрессанты, НПВП и др.).

Избежать или снизить опасность осложнений позволяет альтернативный вариант лечения (обычно прием одноразовой дозы кортикостероидов через день утром), который можно рекомендовать после достижения определенного эффекта при использовании классической терапии и появлении начальных признаков синдрома Кушинга, что иногда трактуется как дополнительный аргумент в пользу эффективности лечения.

Дополнительный прием кальция (0,5 г в день) и витамина D (50 000 ЕД 1 – 2 раза в нед.), анаболических стероидов может замедлить развитие остеопороза. В период лечения высокими дозами кортикостероидов показаны препараты калия и антациды; при задержке жидкости – калийсберегающие диуретики; при склонности к гипертензии – гипотензивная терапия. При наличии у больного очагов инфекции и туберкулеза рекомендуются антибиотики, нистатин, противотуберкулезные средства и т. д.

Попытки лечения ДМ (ПМ) отдельными курсами или сравнительно малыми дозами кортикостероидов не увенчались успехом: прогноз этих больных значительно хуже, чем при использовании высоких доз препаратов.

При высокой клинико-лабораторной активности процесса, наличии висцеральных проявлений, прогрессирующей миопатии используется пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона (по 1000 мг), вводимыми внутривенно капельно на 0,9 %-м физиологическом растворе (500 мл) или 5 %-й глюкозе медленно в течение трех дней подряд.

В целом кортикостероидная терапия сохраняет свое ведущее место в лечении больных ДМ (ПМ).

Эффективность ГКС терапии при различных клинико-иммунологических подтипах ИВМ представлена в табл. 3.

Таблица 3

Эффективность применения ГКС при лечении различных подтипов идиопатических воспалительных миопатий (Мазуров В. И., Беляева И. Б., 2005)

Вторая группа препаратов, активно используемых при ДМ (ПМ), — цитостатические препараты, которые применяются самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. Большинство клиницистов считают, что применение цитотоксических препаратов без адекватной терапии ГКС не позволяет контролировать течение ДМ (ПМ). При сочетанном применении с ГКС роль цитостатиков сводится к так называемому «стероидсберегающему» действию (возможность достигнуть клинический эффект в ответ на меньшую дозу ГКС). При ДМ (ПМ) применяют метотрексат (МТ), азатиоприн (АЗ) и алкилирующие производные (циклофосфамид (ЦФ), хлорбутин). Показаниями для назначения цитостатиков являются:

1) резистентные к максимально высоким дозам ГКС формы ДМ (ПМ);

2) наличие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов, ограничивающих возможность адекватной терапии ГКС;

3) принадлежность больных ДМ (ПМ) к определенным клинико-иммунологическим подтипам, особенностью которых является плохой ответ на ГКС.

Развитие стероидной резистентности, для преодоления которой приходится назначать цитотоксические препараты, часто наблюдается у больных, которым не проводилась адекватная терапия ГКС в течение длительного времени (18 и более месяцев) от начала болезни.

Наиболее предпочтительным препаратом является метотрексат, который обладает наименьшим спектром побочных эффектов и канцерогенностью среди цитотоксических препаратов. На второе место можно поставить азатиоприн, в то время как алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин) целесообразно назначать только при неэффективности терапии метотрексатом и азатиоприном.

Метотрексат. В целом эффективность МТ варьирует от 50 до 75 % и не зависит от пути его введения (перорально или внутривенно). Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как оно может индуцировать повышение уровня КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном приеме составляет от 7,5 мг/нед. до 25 – 30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0,25 мг/нед.) до оптимальной. Больным, плохо переносящим прием препарата перорально, МТ можно вводить внутривенно. Внутривенное введение рекомендуется начинать с 0,2 мг/кг в неделю, увеличивая дозу по 0,2 мг/кг через каждые 7 дней. При повышении дозы МТ его токсичность оценивают через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы (1500 мг) показана биопсия печени. Как и при лечении ГКС, дозу МТ следует снижать постепенно под контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы отмены МТ – по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемами препарата в начале до двух недель, затем до четырех.

Азатиоприн. Назначается в дозе 2 – 3 мг/кг/сут. Лечебная доза составляет 100 – 150 мг/сут. Максимальный клинико-лабораторный эффект AЗ проявляется только через 6 – 9 мес. после начала приема препарата. Поддерживающая доза АЗ составляет 50 мг/сут.; дозу снижают по 25 мг по той же схеме, что и метотрексат.

Алкилирующие производные. Циклофосфамид редко эффективен при ДМ и ПМ, и его следует использовать для лечения больных, резистентных к метотрексату и азатиоприну. В то же время некоторые исследователи наблюдали клинический эффект у больных, резистентных к ГКС на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 недели. Имеются единичные сообщения об эффективности хлорбутина (4 мг/сут.) у больных ДМ (ПМ), которые до этого последовательно получали высокие дозы ГКС, МТ, AЗ, пульс-терапию метилпреднизолоном без выраженного клинического эффекта.

Новое направление в фармакотерапии ДМ (ПМ) связано с использованием циклоспорина. Имеются сведения об успешном лечении циклоспорином как больных ювенильным дерматомиозитом, так и ДМ (ПМ) взрослых больных. При этом начальная доза циклоспорина составляет 5 мг/кг/сут., а с последующим снижением до поддерживающей дозы равной 2 – 2,5 мг/кг/сут. Показанием к применению этого препарата является резистентность к комбинированной терапии преднизолоном и другими цитостатиками. При лечении циклопорином устойчивый клинико-лабораторный эффект достигается в среднем через 3 мес. после начала приема препарата, что позволяет полностью отменить прием ГКС либо снизить их дозу на 50 % и более.

Появилось сообщение об использовании для лечения ДМ (ПМ) препарата FK-506 – макролидного антибиотика, обладающего сходной с циклоспорином иммунологической активностью. FK-506 был применен у больных, резистентных к ГКС и комбинированной цитотоксической терапии. Во всех случаях в течение года наблюдения был достигнут хороший эффект (восстановление мышечной силы, нормализация уровня КФК и возможность существенного снижения дозы ГКС).

Согласно рекомендации Н. Г. Гусевой (2004), при неэффективности метотрексата и азатиоприна в отдельности можно попытаться провести комбинированное лечение двумя препаратами. Имеются единичные сообщения об эффективности сочетанной терапии МТ (7,5 – 15 мг/нед.) и ЦФ (25 – 50 мг/сут.), МТ (10 мг/нед.) и хлорбутином (4 – 6 мг/сут.) в течение 6 мес., приведшие к восстановлению мышечной силы и нормализации уровня КФК.

Аминохинолиновые препараты не имеют существенного значения в лечении мышечного синдрома и других системных проявлений ДМ (ПМ). Однако имеются данные об эффективности их применения при поражениях кожи, характерных для дерматомиозита. Аминохинолиновые препараты могут быть использованы при лечении больных хроническим ДМ (ПМ) в стадии невысокой активности с целью снижения дозы ГКС.

Внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина (Ig) рассматривается как один из наиболее перспективных методов лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний, в том числе ДМ (ПМ). Эффективность применения иммуноглобулина внутривенно при ДМ (ПМ) у больных, не отвечающих на лечение ГКС, цитостатиками и плазмаферезом достаточно высока. Существует две схемы ведения иммуноглобулина: по 1 г/кг в течение 2 дней и по 0,5 г/кг в течение 4 дней ежемесячно. Общая продолжительность лечения составляет 3 – 4 мес. Клиническое улучшение проявляется, как правило, между 15-м и 30-м днем после введения иммуноглобулина, что совпадает со снижением уровня КФК на 50 % и более и даже полной его нормализацией. После 2 – 3 курсов отмечается значительное улучшение состояния пациента, которое позволяет начать снижение дозы ГКС. Во время лечения иногда развиваются диспепсии, больные могут жаловаться на головную боль. К сожалению, лечение иммуноглобулином внутривенно не лишено недостатков, к которым в первую очередь следует отнести кратковременный эффект, длящийся около 3 мес., что требует повторного введения препарата.

Сведения об эффективности применения плазмафереза и лимфацитофереза у больных ДМ (ПМ) противоречивы. Экстракорпоральное лечение, вероятно, показано больным тяжелым ДМ (ПМ), резистентным к другим методам терапии. Лечение необходимо сочетать с применением ГКС и цитотоксических препаратов. Существуют группы больных ИВМ, у которых имеются особые показания для проведения экстракорпоральных процедур. К ним можно отнести пациентов, у которых наряду с тяжелой мышечной патологией имеются выраженные системные проявления (в первую очередь, васкулит), а также больных с разнообразными перекрестными синдромами. В последнем случае показанием для экстракорпоральных процедур является не столько поражение мышц, сколько системная патология.

Общее рентгеновское облучение было применено у единичных больных ДМ (ПМ) с тяжелым миозитом, не поддающимся терапии высокими дозами ГКС и цитостатиками. Во всех случаях отмечено временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После окончания процедур эффект сохранялся в течение 3 – 6 мес., после чего развивалось обострение. Из побочных эффектов следует отметить возможность развития тяжелых инфекционных осложнений.

НПВП при лечении в активной стадии ДМ (ПМ) неэффективны и показаны лишь в качестве поддерживающей, дополнительной терапии при длительном лечении заболевания или как компонент комплексной терапии хронического ДМ (ПМ). При появлении кальцинатов проводят лечение колхицином по 0,65 мг 2 – 3 раза в день, внутривенно вводят Na-ЭДТА, трилон Б местно, иногда рекомендуется удаление отдельных кальцинатов.

В комплексное лечение больных ДМ также входят повторные курсы введения аденозинтрифосфата (АТФ), кокарбоксилазы, витамина Е, прозерина (в восстановительный период), анаболических стероидов, таких как неробол, ретаболил (особенно при длительном использовании кортикостероидов), симптоматическая терапия.

Больным ДМ (ПМ) показано полноценное питание с ограничением употребления соли (при использовании высоких доз кортикостероидов). Специальные диеты используют лишь при наличии осложнений. Большого внимания требуют больные с нарушением глотания. При выраженной дисфагии и афагии кормление больных и введение необходимых лекарственных препаратов осуществляется через зонд.

При активном течении ДМ (ПМ) (остром, подостром) двигательный режим ограничен, но при появлении четких клинических и лабораторных сдвигов следует осторожно, а затем и более решительно включать в комплекс мероприятий лечебную физкультуру с упражнениями для мышц конечностей (во избежание контрактур), дыхательных и других пораженных групп мышц. Через 1/2 – 2 мес. лечения возможно также назначение массажа, но не глубокого и не травмирующего ткани. При преобладании процессов атрофии и фиброза мышц с развитием контрактур лечебная гимнастика, массаж, физиотерапевтические процедуры (парафин, электрофорез гиалуронидазы и др.) являются ведущими в комплексе терапевтических мероприятий, возможно (при исключении активности) применение бальнеотерапии, назначение курортного лечения.