Диффузные болезни соединительной ткани

У 25 % больных СКВ проявляется дискоидными кожными изменениями, характеризующимися сыпью в виде пузырьков в области шеи и верхней половины туловища, после разрешения которых остаются мелкие рубцы. Провоцирующим фактором любых кожных поражений при СКВ может являться инсоляция (см. цв. вкл., рис. 2.2).

Иногда на коже нижних конечностей наблюдаются геморрагические мелкоточечные высыпания размером с булавочную головку, которые могут быть обусловлены либо тромбоцитопенией, либо геморрагическим васкулитом. В некоторых случаях, особенно при вторичном антифосфолипидном синдроме, отмечается сетчатое ливедо (мраморный рисунок кожи в области конечностей и туловища).

В период обострения заболевания возможно выпадение волос, которое может носить как распространенный, так и гнездный характер. Требуется несколько месяцев для того, чтобы волосы отрасли вновь. В некоторых случаях волосы на голове начинают ломаться на расстоянии 1 – 3 см от поверхности кожи в лобной и височной областях по линии роста волос.

У каждого третьего больного с СКВ наблюдается синдром Рейно, для которого характерны изменения цвета кожи кистей или стоп (побеление и/или цианоз). Типичным является двух- или трехфазный характер нарушений кровотока, когда вслед за побелением и/или цианозом пальцев развивается реактивная гиперемия. Трофические расстройства кожи пальцев возникают постепенно, и, как правило, охватывают кончики пальцев.

Поражение опорно-двигательного аппарата. Приблизительно у 90 % пациентов с СКВ выявляют суставной синдром в виде артралгий или артритов. Наиболее часто больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп (межфаланговые, пястно-фаланговые), однако могут поражаться средние (лучезапястные) и крупные суставы (коленные, голеностопные). В отличие от ревматоидного артрита при СКВ поражение суставов не носит явно эрозивного характера, а следовательно, не развиваются их деформации. Пораженные суставы могут припухать, может проявляться гиперемия кожи. Артриты часто сопровождаются вовлечением в патологический процесс периартикулярных мягких тканей, прежде всего связок. Это приводит к развитию артропатии Жаку, особенностью которой является формирование подвывихов суставов, что напоминает их деформации. Однако артрит обычно бывает нестойким и со временем проходит.

Рис. 2.3. Асептический некроз головок бедренных костей

В ряде случаев развиваются интенсивные боли в тазобедренных суставах. Они, как правило, обусловлены развитием асептического некроза головок бедренных костей (рис. 2.3).

Часто у больных СКВ наблюдаются боли в мышцах, усиливающиеся при надавливании на них. В дальнейшем развивается мышечная слабость и атрофия. Реже во время очередного обострения может развиваться миозит. Боли в мышцах могут также быть обусловлены миопатией, индуцированной приемом ГК. Явный миозит сопровождается повышением в крови креатинкиназы, лактатдегидрогеназы или альдолазы.

Серозиты. Плеврит, перикардит, асептический перитонит могут иметь место у каждого второго пациента с СКВ. Причем количество выпота в серозные полости обычно бывает незначительным. Однако в некоторых случаях возможны экссудативные серозиты с большим количеством выпота, с развитием таких осложнений, как тампонада сердца, дыхательная и сердечная недостаточность.

Поражение сердечно-сосудистой системы. Часто встречающимися признаками поражения сердечно-сосудистой системы при СКВ являются кардиалгии, сердцебиение, аритмии, одышка при физической нагрузке или в состоянии покоя. Указанные симптомы могут быть обусловлены экссудативным перикардитом или миокардитом, что в дальнейшем может привести к нарастающей сердечной недостаточности. При СКВ в патологический процесс также может вовлекаться эндокард. Особенностью процесса является развитие асептического эндокардита Либмана – Сакса, протекающего с утолщением пристеночного эндокарда в области атриовентрикулярного кольца. Указанные патоморфологические изменения обычно обнаруживаются при аутопсии. При вторичном антифосфолипидном синдроме описаны случаи тромботического вальвулита и тромбоза камер сердца. Коронариит при активной СКВ может привести к развитию инфаркта миокарда.

У женщин в пременопаузальный период высок риск развития атеросклероза. Причиной этого, вероятно, является отложение депозитов иммунных комплексов в стенках сосудов. Дополнительное влияние на формирование атеросклероза может оказывать длительная терапия ГК за счет гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. Степень выраженности атеросклероза зависит от длительности заболевания и кумулятивной дозы ГК.

Поражение легких при СКВ встречается достаточно часто. Можно выделить следующие клинические варианты поражения легких: плеврит, волчаночный пневмонит, диффузный интерстициальный фиброз легких, легочная гипертензия, тромбоэмболия легких, легочное кровотечение.

Плеврит, наблюдающийся у 20 – 40 % больных СКВ, может быть как сухим, так и выпотным, чаще двухсторонний. Больные предъявляют жалобы на умеренную одышку, сухой кашель, иногда боли в грудной клетке. При наличии таких жалоб на рентгенограммах легких удается обнаружить либо жидкость в плевральной полости, либо очаги уплотнения легочной ткани, что свидетельствует о развитии фиброзирующего альвеолита. В этом случае возрастает риск развития в легких вторичной инфекции в виде пневмонии, абсцесса или эмпиемы плевры. Обнаружение на рентгенограммах овальных затемнений, имеющих четкую границу с окружающей легочной тканью, свидетельствует о наличии у больного пневмонита, причиной которого является легочный васкулит.

Легочная гипертензия наблюдается достаточно редко, обычно как следствие рецидивирующих эмболий легочных сосудов при антифосфолипидном синдроме. Высокий риск тромбоэмболий наблюдается при сниженном содержании протеина S (собственного антикоагулянта) и длительном пребывании в постели.

Поражение желудочно-кишечного тракта. К специфическим поражениям ЖКТ можно отнести асептический перитонит, васкулит мезентериальных сосудов, панкреатит, аутоиммунный гепатит. Перечисленные проявления СКВ сопровождаются весьма разнообразной клинической симптоматикой. Возможно развитие токсического лекарственного гепатита на фоне приема аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, гидроксихлорохина, азатиоприна и др. Несмотря на то что аутоиммунный гепатит называют «люпоидным», он встречается у больных СКВ не чаще, чем в общей популяции. Прогрессирование аутоиммунного гепатита в цирроз наблюдается крайне редко.

Поражение почек по типу хронического гломерулонефрита наблюдается у 50 % больных СКВ. В его генезе лежит иммунокомплексный механизм, характеризующийся отложением на базальной мембране почек иммунных депозитов, содержащих антитела к ДНК. Наличие антител к ДНК в сыворотке крови и гипокомплементемия могут являться предвестником клинических проявлений почечной патологии. Вместе с тем известен ряд факторов риска прогрессирования волчаночного нефрита, которые можно разделить на две группы: модифицируемые и немодифицируемые (табл. 6).

Волчаночный нефрит часто протекает бессимптомно с формированием изолированного мочевого синдрома (умеренная протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия). В таких случаях требуется постоянный контроль функциональных почечных проб (клубочковая фильтрация, клиренс креатинина) и анализов мочи. При прогрессировании заболевания развивается нефротический синдром, который представляет собой симптомокомплекс, включающий в себя гиперпротеинурию (потеря белка составляет более 3 г/сут.), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и отечный синдром. Нефротический синдром требует проведения дополнительной терапии, направленной на коррекцию белкового и липидного обменов. В клинической картине волчаночного нефрита может преобладать артериальная гипертензия.

Таблица 6

Факторы, ассоциированные с повышенным риском хронической почечной недостаточности у больных СКВ

Для прогнозирования течения волчаночного нефрита требуется выяснение его морфологического варианта. В настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) принята классификация гломерулонефрита при СКВ, которая основывается на данных световой, электронной микроскопии и иммунофлюоресцентном исследовании биоптатов почек (табл. 7). Мезангиальный вариант гломерулонефрита обычно протекает относительно благоприятно, хроническая почечная недостаточность (ХПН) формируется через семь и более лет после начала заболевания, не требует цитостатической терапии. При диффузном мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите на первый план выходят такие проявления нефритического синдрома, как распространенный отечный синдром, артериальная гипертензия, эритроцитурия, приводящие в дальнейшем к развитию почечной недостаточности. Нефротический синдром при отсутствии артериальной гипертензии, выраженных изменений в мочевом осадке и гипокомплементемии, как правило, обусловлен наличием мембранозного нефрита. При быстро прогрессирующем гломерулонефрите без лечения больные погибают в течение 6 – 12 месяцев после проявления первых клинических симптомов СКВ.

Таблица 7

Морфологические типы волчаночного гломерулонефрита (классификация ВОЗ)

Развитие волчаночного нефрита является плохим прогностическим признаком заболевания. Так 5-летняя выживаемость при поражении почек составляет 85 %, а 10-летняя – 65 % пациентов.

Поражение центральной нервной системы. Примерно в 50 % случаев заболевание может сопровождаться нейропсихическими нарушениями, которые включают как острые, так и хронические расстройства и характеризуются общемозговой и очаговой симптоматикой. Нарушения ЦНС при СКВ настолько разнообразны, что охватывают едва ли не полный спектр неврологических расстройств. Между тем жалобы на постоянные головные боли, приступы мигрени, нарушение сна, астению, прогрессирующее снижение памяти, психоэмоциональную неустойчивость, с которыми часто приходится сталкиваться врачу в практической деятельности, не расцениваются им как проявление СКВ. В некоторых случаях начало заболевания может проявляться типичными эпилептическими припадками с потерей сознания, прикусыванием языка и судорогами. Судорожные приступы осложняют течение СКВ примерно в 25 % случаев. Генерализованные расстройства ЦНС проявляются органическими мозговыми синдромами, психозами (в том числе шизофреноподобными нарушениями) и мозговой комой. Следует иметь в виду, что летальность при этих осложнениях СКВ сравнима с таковой при поражении почек.

Для СКВ характерна мигрень. Приступы головных болей разнообразны по выраженности, продолжительности и частоте возникновения.

Гематологические изменения. Анемия хронического воспаления – наиболее часто встречающееся гематологическое осложнение при обострении СКВ. Генез анемического синдрома при СКВ сложный. Во-первых, нарушается продукция эритроцитов в костном мозге вследствие системного воспалительного процесса. Во-вторых, снижается выработка эритропоэтина в почках. Также необходимо учитывать миелосупрессивный эффект, вызываемый применением цитостатических препаратов. Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса и ретикулоцитозом является характерным проявлением СКВ, но диагностируется примерно в 10 % случаев.

Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура является одним из проявлений СКВ и может наблюдаться на любой стадии заболевания. Тромбоцитопения также может быть одним из проявлений антифосфолипидного синдрома.

Лейкопения с лимфопенией – один их лабораторных признаков СКВ, причем если лейкопения не обусловлена побочным действием цитостатических препаратов, то риск вторичных инфекционных осложнений невелик.

У больных СКВ выявляются нарушения костномозгового кроветворения, проявляющиеся снижением содержания полихроматофильных нормоцитов и увеличением содержания моноцитов и плазматических клеток в миелограмме.

Вторичный антифосфолипидный синдром (АФС). Этот синдром определяется предрасположенностью к тромботическим осложнениям и наличием антител против отрицательно заряженных фосфолипидов, таких как волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела (АКЛ). Антитела к фосфолипидам (АФЛ) при СКВ обнаруживаются примерно у каждого второго пациента. Наиболее часто антифосфолипидный синдром наблюдается у пациентов с высоким титром IgG антикардиолипиновых антител или волчаночного антикоагулянта. Однако титр антител может значительно колебаться на протяжении болезни. Клиническими проявлениями АФС являются повторные артериальные и венозные тромбозы, тромбоцитопения и самопроизвольные выкидыши. Наличие хотя бы одного доказанного эпизода артериального или венозного тромбоза требует назначения непрямых антикоагулянтов.

Таким образом, клиническая картина заболевания весьма разнообразна. Чтобы заподозрить начало развития такого серьезного заболевания, как СКВ, от врача требуются достаточные знания в области ревматологии.

2.4. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

Диагностика СКВ. Лабораторная диагностика. Первым специфическим для СКВ лабораторным тестом стало обнаружение LE-клеток, которые образуются при наличии антител, реагирующих с комплексом ДНК-гистон, и комплемента. В конечном итоге LE-клетки обнаруживаются более чем у 90 % больных при неоднократном повторении теста на протяжении заболевания. Однако тест не является строго специфичным для СКВ. Он может быть позитивным у 20 % больных с ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, склеродермией, заболеваниями печени.

Иммунофлюоресцентный метод определения антинуклеарных антител (АНА) более специфичен для СКВ, чем LE-тест, и является наилучшим диагностическим тестом. Теоретически АНА должны обнаруживаться у всех больных СКВ. Однако их обнаружение АНА не свидетельствует о наличии только СКВ, поскольку этот тест бывает положительным при других ревматических заболеваниях, заболеваниях печени, хронических инфекциях (лепра, малярия) и даже у здоровых людей. Пациенты с высокой активностью заболевания имеют высокий титр АНА. Диагностически значимым титром АНА должен считаться 1: 40 и более. Если антинуклеарные антитела не определяются при наличии клинических признаков СКВ, целесообразно исследовать антитела к двуспиральной нативной ДНК, которые являются более специфичными для СКВ и присутствуют в высоком титре примерно у половины нелеченных больных СКВ. Титр анти-ДНК антител отражает активность заболевания, нарастание его может свидетельствовать о развитии обострения СКВ. Для диагностики СКВ следует определять другие ядерные антитела (табл. 8).

Таблица 8

Частота обнаружения серологических маркеров СКВ (Klippel J. H., 1998)

Определение комплемента является важным не столько для диагностики СКВ, сколько для оценки ее активности. Как правило, низкие титры С3 и С4 компонентов комплемента сочетаются с высоким титром АНА. Низкие значения С3 и С4 свидетельствуют о возможном развитии активного люпус-нефрита.

Лабораторная диагностика должна предусматривать исследование специфических антител к клеткам периферической крови: к эритроцитам (прямая проба Кумбса даже при отсутствии признаков внутриклеточного гемолиза), тромбоцитам, лейкоцитам (в том числе при отсутствии цитопении).

Обязательно определение антител к кардиолипину, поскольку этот тест входит в перечень классификационных критериев СКВ. Для исключения антифосфолипидного синдрома целесообразно определять волчаночный антикоагулянт.

Инструментальные методы исследования. Из данных методов обследования следует особо остановиться на рентгенологических. Именно изменения в легких чаще всего обнаруживаются при рентгенографии органов грудной клетки. Компьютерная томография легких может быть полезной для идентификации инфекционных осложнений. При проведении дифференциальной диагностики с другими ревматическими заболеваниями отсутствие костных деструктивных изменений в пораженных суставах свидетельствует в пользу СКВ. В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее чувствительным методом диагностики асептических некрозов костей.

Современные ультразвуковые аппараты позволяют определять размеры внутренних лимфатических узлов, которые при СКВ могут быть незначительно увеличены в размерах. При эхокардиографии возможно выявление умеренного количества жидкости в полости сердечной сорочки или плевральной полости, что считается проявлениями перикардита и плеврита. Эхокардиография незаменима для диагностики вальвулита.

На электрокардиограмме (ЭКГ) могут обнаруживаться изменения, характерные для перикардита. ЭКГ может потребоваться для исключения/подтверждения инфаркта миокарда у пациентов СКВ, предъявляющих жалобы на боль в грудной клетке, особенно в тех случаях, когда имеются факторы риска атеросклероза или тромобозов.

При обследовании пациентов с предполагаемым нейролюпусом следует использовать электроэнцефалографию. Несмотря на то что обнаруживаемые патологии являются неспецифичными, в 75 % случаев выявляются определенные изменения при острых диффузных церебральных дисфункциях. Целесообразно проводить компьютерную томографию головного мозга или магнитно-резонансную томографию, которая является более предпочтительной, для выявления очаговых изменений.

В некоторых случаях возникает необходимость в проведении биопсий пораженных органов и тканей. Информативность морфологического исследования крайне высока, особенно на ранних стадиях развития заболевания. Чаще всего с целью ранней диагностики поражения почек выполняется нефробиопсия. Морфологическая диагностика волчаночного гломерулонефрита необходима для выбора тактики ведения больного, а также позволяет оценить долгосрочный прогноз заболевания. При обнаружении изменений на коже выполняется биопсия кожно-мышечного лоскута с целью выявления васкулита.

Таблица 9

Диагностические критерии системной красной волчанки (АКР, 1997)

Диагностические критерии СКВ. Диагностика СКВ основывается на выявлении основных клинико-лабораторных признаков заболевания, которые были предложены Американской ревматологической ассоциацией (АРА) в 1982 г. и пересмотрены в 1997 году (табл. 9). Изменения коснулись лишь иммунологических маркеров заболевания. Так, из диагностических критериев были исключены LE-клетки. Вместе с тем было предложено ввести определение антифосфолипидных антител путем: