Очерки истории медицины

Но героиней самой замечательной истории стала юная девушка Элизабет Хьюз (1907–1982), дочь известного политика Чарльза Эванса Хьюза, занимавшего ряд крупных постов (в частности, он был госсекретарем США и председателем Верховного суда). До своей болезни она, как пишет Блисс, «была воплощением очаровательной юности, открытой для всего, что могла предложить жизнь и еще не знавшей, через что ей предстоит пройти».

Эта пятнадцатилетняя девушка отличалась поразительной силой характера и дисциплиной – только эти качества помогли ей остаться в живых. Она была частной пациенткой Бантинга в Торонто и оставила подробные записки о ходе лечения. Восстановив силы, Элиза вернулась домой, закончила университет, вышла замуж, родила троих детей и прожила долгую активную жизнь. Блисс нашел ее с помощью телефонного справочника и встретился с нею в 1980 году. Элизабет Хьюз явилась живым свидетельством успеха инсулинотерапии.

В нашей стране тоже есть такие примеры. Так, один из первых леченых инсулином больных диабетом – житель нашего города Пог-ский, 86 лет (!), юрист по специальности, крайне пунктуальный и дисциплинированный человек (кстати, племянник знаменитого швейцарского хирурга Цезаря Ру), которому впервые в Петрограде в 1923 г. назначил инсулин будущий корифей отечественной эндокринологии Василий Гаврилович Баранов (1899–1988), в 1973 г. поступил в Мариинскую (тогда им. В. В. Куйбышева) больницу с очаговой пневмонией в палату одного из авторов этой книги Ю. И. Строева. Получая инсулин в течение полувека (!), он практически не имел явных признаков диабетических осложнений, кроме умеренной ангиопатии сосудов сетчатки, справился с пневмонией и был выписан в удовлетворительном состоянии.

В личной беседе на вопрос автора, адресованный В. Г. Баранову, как же удалось больному за полвека избежать осложнений диабета, мэтр эндокринологии ответил: «Что ж Вы хотите, он ведь немец по национальности – вот и выполнял все рекомендации врача по-немецки скрупулезно!».

Художник оставляет после себя картины, писатель – книги, ученый – изобретения и открытия, и все мы – или большинство из нас – оставляем детей. Дети – наше ближайшее потомство, наше продолжение, продление нашей жизни. Но только жизнь врача продляется в других людях, не связанных с ним общностью крови.

Начало «инсулиновой эры»

Экстракция инсулина из поджелудочных желез животных стала открытием 1921 года, но следующий, год 1922, был не менее важным и знаменательным. Во многих медицинских источниках он считается началом инсулиновой эры в компенсации диабета, так как именно в этот период применение инсулина стало массовым. В середине февраля 1922 года инсулином – точнее, инсулинами разных производителей – в Канаде и США лечились не меньше тысячи больных, к августу уже двадцать – двадцать пять тысяч, а количество клиник, где применяли новый препарат, исчислялось сотнями.

Можно говорить о разных аспектах этого бурного процесса – например, о первых пациентах, которым инсулин сохранил жизнь, или об известных американских медиках Э. П. Джослине, Ф. М. Аллене и их коллегах, на которых было возложено испытание препарата, но коснемся другого момента – начала производства инсулина. Над этой проблемой трудились многие специалисты – первооткрыватели Бантинг и Бест, биохимик Джеймс Бертрам Коллип, американские ученые и медики, Коннаутские лаборатории в Торонто, но, как вскоре выяснилось, главная роль принадлежала специалистам компании «Эли Лилли».

Надо заметить, что до самых последних дней 1921 года ведущие врачи Соединенных Штатов вряд ли что-то слышали об исследованиях Бантинга и Беста. Первая встреча американцев и канадцев произошла 30 декабря 1921 года на заседании Американского общества физиологов в Йельском университете, где собрались самые известные специалисты в области диабета. В качестве экспертов там присутствовали доктора Джослин, Аллен, Скотт, Карлсон, Кляйнер (Скотт и Кляйнер ранее сами пытались выделить инсулин), а также Джордж Клоуз, один из руководителей фармацевтической компании «Эли Лилли» («EliLilly & Company»).

Им был представлен доклад Маклеода и Бантинга «Благотворное воздействие некоторых экстрактов поджелудочной железы при заболевании диабетом». В этот день сообщество американских медиков впервые услышало о чудодейственном препарате айлетин, который впоследствии назовут инсулином. Отношение врачей к докладу было сдержанным, восторга никто не проявил, и только Джордж Клоуз, директор по научным исследованиям компании «Эли Лилли», был полон энтузиазма. В тот же день он встретился с Маклеодом и Бантингом, предложив им сотрудничество с целью широкомасштабного производства препарата. Профессор Маклеод, за которым оставалось последнее слово, ответил, что обдумает это предложение, но идею немедленного сотрудничества отклонил.

Теперь уместно сказать несколько слов о компании «Эли Лилли», чей инсулин до сих пор получают российские больные диабетом. К 1922 году срок деятельности этой фирмы, расположенной в Индианаполисе, штат Индиана, насчитывал уже сорок шесть лет. Она являлась собственностью семьи Лилли, наследников полковника Эли Лилли, и имела хорошую репутацию – то есть не рекламировала всякие чудесные эликсиры, а производила качественные надежные лекарства, которыми снабжались только врачи и фармацевты. Компания была достаточно крупной, но не доминирующей на рынке лекарственных препаратов в США, в ней трудились более тысячи работников, а оборот в 1921 году составлял пять миллионов долларов. Ее особенностью являлись внимание и средства, которые были направлены на научные исследования, и с этой целью компания планомерно укрепляла связи с учеными, работавшими в университетах и исследовательских центрах. Словом, это было весьма мощное научно-производственное предприятие, с которым не могли конкурировать Коннаутские лаборатории в Торонто и другие мелкие группы, пытавшиеся в первой половине 1922 года самостоятельно вырабатывать инсулин.

Джордж Клоуз (1877–1958) родился в Англии, в семье священника, и получил ученую степень по химии в Германии. Он занимался научными исследованиями в Англии и Франции, заслужил репутацию серьезного специалиста, а затем перебрался в Соединенные Штаты, страну более широких возможностей. Несколько лет он работал в государственном научном институте в Баффало, штат Нью-Йорк, изучая проблемы, связанные с раковыми опухолями. В 1919 г. его пригласили в компанию «Эли Лилли» на должность химика-исследователя, а через год он был назначен директором по научным исследованиям.

Несомненно, Клоуз обладал как обширными познаниями в химии и медицине, так и, в первую очередь, хорошим чутьем, видением перспективы и упорством. Его роль в производстве инсулина можно описать летучим выражением: нужный человек, оказавшийся в нужное время в нужном месте.

Вполне естественно, что любая крупная корпорация строит стратегические планы, но лишь немногие из них окупились столь стремительно и успешно, как в компании «Эли Лилли» – для нее 1922 год стал началом мирового взлета.

Профессор Маклеод, шеф Бантинга, был знаком с Клоузом несколько лет и уважал его как ученого и как администратора, поддерживающего научные исследования; Маклеоду также было известно, что компания располагает штатом опытных химиков, готовых приступить к работам по очистке инсулина.

Эта одна сторона медали, а с другой – настойчивое стремление Клоуза получить права на открытие канадцев.

Полагаем, что его впечатляли не только финансовые перспективы – он понимал общечеловеческую значимость вопроса, спасение десятков, сотен тысяч жизней безнадежно больных людей. С этим требовалось торопиться – они умирали каждый день.

В результате 30 мая 1922 года было заключено соглашение между попечительским советом университета Торонто и компанией «Эли Лилли». К работам сразу же была подключена группа химиков компании под руководством Джорджа Уолдена, которая занималась исследованием инсулина – с тем, чтобы к октябрю можно было производить препарат в значительных количествах.

Первая поставка, которая, по принятому соглашению, предназначалась для Канады, прибыла в Торонто 3 июля – десять бутылочек «айлетина» (так в те месяцы назывался инсулин) объемом пять кубических сантиметров каждая.

Вскоре выяснилось, что стандартизовать производство и увеличить его объемы весьма затруднительно. Каждая партия имела свои особенности; иногда препарат не действовал вообще, а если все-таки снижал сахар крови, то наряду с этим у больных возникали побочные реакции: аллергия, абсцессы, связанные с недостаточной очисткой инсулина.

Упорно продолжая исследования, главный химик компании Уолден выяснил, что кислотность по шкале pH варьируется в различных партиях препарата, и что значение pH в границах 4,0–6,5 ведет к значительному снижению лечебных свойств. Когда это явление было подробно изучено, оказалось, что активное начало при данной кислотности выпадает в осадок из раствора, вследствие чего снижается эффективность жидкого экстракта.

Отрицательный результат?.. Нет, то была победа – ибо осадок являлся наиболее чистым и самым действенным инсулином, который ранее никак не удавалось получить. В последние месяцы 1922 г. Уолден постепенно усовершенствовал свой метод, и проблема производства была решена.

В феврале 1923 г. Клоуз с торжеством констатировал, что компания «Эли Лилли» может обеспечить инсулином весь цивилизованный мир.

Сам Джордж Клоуз и семейство Лилли, владельцы компании, вскоре осознали значимость своих свершений. Сохранились письма, адресованные Клоузу президентом компании Дж. К. Лилли. Он писал:

«Я потрясен грандиозностью происходящего и, признаться, временами мне отказывает здравомыслие… Это величайшее событие, когда-либо случившееся в мире медицины… Перед нами чудесное достижение, и я радуюсь ему» (цитируется по книге Блисса).

Итак, инсулин появился на рынке, и в первый же год компания «Эли Лилли» продала его, при весьма умеренной цене, более чем на миллион долларов. Если полковник Эли Лилли (1838–1898), ветеран Гражданской войны и химик, основал в 1876 году компанию, то в году 1922 инсулин и прозорливость Джорджа Клоуза начали превращать ее в гиганта мировой индустрии лекарств. Эту позицию компания «Эли Лилли» сохраняет до сих пор, активно участвуя в производстве инсулина новыми методами с помощью генной инженерии и сотрудничая с учеными многих американских и канадских университетов.

В 1923 г. датские производители (ныне компания «Ново-Нордиск») начали производить и продавать первый европейский инсулин. В его создании приняли участие видные датские химики и фармакологи Г. Х. Хагедорн (1888–1971) и Б. Н. Йенсен (1889–1946), обессмертившие свои имена открытием нового микрометода определения сахара в крови (метод Хагедорна–Йенсена) и изобретением первого препарата инсулина продленного действия (протамин-цинкинсулин). Август Конгстед (1870–1939), спонсировавший создание и производство первого датского инсулина, попросил назвать его «Инсулин Лео». Вскоре появился «Инсулин Лео» в таблетках, из которых рекомендовалось приготовлять раствор инсулина для инъекций. Однако он быстро был забыт, так как оказался очень слабым и плохого качества.

В 1923 г. в лаборатории академика В. Я. Данилевского харьковчанин Виктор Моисеевич Коган-Ясный (1889–1958) получил первый отечественный инсулин, который был изучен в лабораториях В. Я. Данилевского и А. В. Палладина и апробирован в клинике К. Н. Георгиевского. В 1926 г. на Девятом Съезде терапевтов Союза ССР в Москве, по предложению В. М. Когана-Ясного и знаменитого терапевта Д. Д. Плетнева (1871–1941), пациентами которого были В. И. Ленин, Н. К. Крупская, И. П. Павлов, А. М. Горький и др., и который в 1937 г. был арестован по обвинению в причастности к троцкисткому заговору и расстрелян, приняли следующее решение: «IX Съезд терапевтов Союза ССР считает необходимым создать Инсулинный Комитет, дабы при его содействии добиваться скорейшего изготовления инсулина в достаточном количестве и беспрепятственного беспошлинного ввоза инсулина с продажей его аптеками по себестоимости для широкого пользования».

Сахароснижающие препараты

Удивительно, но об этом свершении мы знаем гораздо меньше, чем об открытии Бантинга и Беста, хотя оно ближе к нам на целую треть века. Многим больным диабетом даже кажется, что таблетки появились раньше инсулина, хотя это совсем не так – лечение сульфонамидными препаратами началось в середине пятидесятых годов, когда первый из них, известный под названием бутамид, вошел в медицинскую практику. Это стало огромным достижением, облегчившим жизнь миллионов больных, которые до того были вынуждены придерживаться чрезвычайно строгой диеты или, наряду с ней, пользовались инсулином. И все же больным, да и многим врачам, история создания таблеток неизвестна. Почему?

Мы думаем, по той причине, что события, связанные в получением инсулина, были очень яркими и, в определенной степени, чудесными и драматическими. Чудо связано с личностью Бантинга, который не являлся ни крупным ученым, ни даже эндокринологом или физиологом, а всего лишь рядовым хирургом, сделавшим свое открытие наперекор обстоятельствам, благодаря случаю и невероятному упорству; напомним, что он работал, не имея ни финансовых средств, ни постоянной должности, и жизнь его в тот период была фактически полуголодным существованием.

Элемент драматизма – даже трагедии – придают этой истории умирающие больные – те, на которых испытывался инсулин, и те, которые тысячами ринулись в Торонто при первых сведениях о чудодейственном препарате.

Наконец, творцов инсулина наградили Нобелевской премией и рыцарскими званиями, о них написаны статьи и книги, их имена упомянуты в любом курсе эндокринологии, а в Торонто создан научный институт имени Бантинга и Беста.

К тому же Бест, который много лет являлся директором этого института, очень серьезно относился к своей исторической миссии – на множестве конференций он делал традиционный доклад на тему открытия инсулина.

Тем интереснее и важнее восстановить еще один фрагмент «диабетической истории», на этот раз связанный с таблетками. Однако заметим, что наш рассказ будет пока что не слишком подробным и полным.

Мы не знаем ни обстоятельств жизни тех ученых, которые занимались сахароснижающими препаратами, ни тягот, связанных с их работой, ни наград, которых они удостоились; можем лишь подозревать, что вести исследования им было непросто, так как начались они во время Второй мировой войны во Франции, половина которой была оккупирована, а другая превратилась в марионеточный придаток Германии. Заметим также, что нашими источниками являются, помимо современной литературы, отечественные книги по эндокринологии шестидесятых годов – в частности, труд Семена Григорьевича Генеса «Пероральное лечение сахарного диабета», опубликованный в 1962 г. в Киеве.

Генес пишет, что история открытия ПСМ, то есть сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины, подробно изложена в работах Лубатье, опубликованных в 1955–1957 гг. во французских медицинских журналах. В настоящее время Интернет открыл доступ к первоисточникам – работам 30-х – 40-х годов прошлого века. Из них следует, что впервые сахаропонижающее действие сульфамидных препаратов, применявшихся в лечении брюшного тифа, отметили еще в 1937 г. аргентинские врачи Челестино Руис и Л. Л. Силва. Они, однако, видели в этом прежде всего побочный эффект, тем более, что один из пациентов с гипогликемией скончался. Увы, порой врачебное мышление опасается нового, видя в нем угрозу больному и карьере, хоть мышление научное и толкает врача к экспериментам и познанию нового. До поры эти эффекты сульфонамидов были забыты. Итак, приступим.

В начале этого очерка уже упоминалось, что в древности пытались лечить диабет всевозможными растительными сахароснижающими снадобьями. Исследования в этой области отнюдь не прекратились после открытия инсулина; наоборот, их осуществляли и в двадцатых, и в тридцатых, и в сороковых годах минувшего столетия со все возрастающей настойчивостью и интенсивностью.

Ученые понимали, что создание перорального препарата – то есть лекарства, которое можно глотать, а не вводить с помощью шприца – явилось бы колоссальным облегчением для больных. С этой целью было изучено множество растений, как европейских, так и экзотических, произрастающих в Африке, Америке, Индии и Китае.

Например, было обследовано более двухсот разновидностей грибов, но лишь один из них – к сожалению, ядовитый – обладал сахароснижающим действием. Подобный эффект был обнаружен также у препарата, выделенного из культуры черного плесневого грибка, не обладающего побочным токсическим действием. Кроме того, ученые исследовали экстракты, получаемые из корней и побегов ячменя, пшеницы, риса, кукурузы, из бобов и бобовых стручков, фасоли, гороха, свеклы, капусты, моркови, сельдерея, редиса, салата, лука, чеснока, листьев черники, клевера, авокадо, топинамбура и так далее.

Все эти экстракты обладают сахароснижающим действием, довольно слабым и связанным с теми или иными причинами. Так, например, опавшие листья авокадо, которыми лечили диабет народные целители в Марокко, содержат плесневые и дрожжевые грибки, которые и оказывают благотворное – но, к сожалению, слишком слабое воздействие.

Несколько более сильный эффект был обнаружен при изучении некоторых китайских и индийских растений (желтокорня, барбариса, ямса, азадирахты индийской), однако полученные из них препараты можно было применять лишь при самой легкой форме диабетического заболевания.

Эти «ботанические» эксперименты были лишь частью упорных поисков, осуществляемых в первой половине XX века. Так, детальному изучению подвергались витамины, и было установлено, что никотиновая кислота и витамины группы В благотворно влияют на течение болезни, однако и это влияние слишком слабое; значит, витамины нельзя рассматривать как самостоятельное и единственное средство лечения диабета.

Кроме того, изучалось влияние серосодержащих веществ (еще в доинсулиновую эру диабет лечили серными ваннами), а также минеральных препаратов (соединений серы, железа, марганца, цинка, кальция и т. д.), уксусной, лимонной и янтарной кислот, АТФ, аспирина и множества других лекарств – даже таких, которые применяются при лечении шизофрении.

Мы хотим особо подчеркнуть масштабность и длительность этих исследований, дабы у вас, читатель, не создавалось впечатления, будто медики и фармакологи о чем-то забыли, что-то упустили – что-то такое, о чем известно «народным лекарям», колдунам и шаманам с Алтая или с берегов Амазонки. Уверяем вас, что это не так. Нет чудесных травок и «персональных тибетских сборов», которые полностью бы излечили диабет, нельзя справиться с ним с помощью иглоукалывания в пятку или в ухо, а также поедания топинамбура и оленьих рогов, в которых якобы обнаружен инсулин. Все проверялось – тщательно, многократно, в разных странах и многих лабораториях, и делали это не самозванные гранд-доктора шаманских наук, а квалифицированные специалисты.

Наиболее серьезные успехи были достигнуты в случае применения так называемых гуанидиновых препаратов, содержавшихся в некоторых известных еще в Средневековье травах, впервые полученных еще до открытия инсулина, в 1918 году, и оказавшихся в опытах японца К. Ватанабе способными снижать уровень глюкозы в крови. Однако эти вещества отрицательно влияют на печень и желудочно-кишечный тракт, так что понадобились многолетние исследования, чтобы создать на их основе бигуанид-производное (1928), впоследствии поступившее в продажу как синталин (1932), который эффективно снижал глюкозу крови, но вызывал при этом потерю аппетита, зачастую – рвоту, а в некоторых случаях желтуху и гепатит.

Впрочем, фармакологи не отчаивались и, спустя еще два-три десятилетия, разработали целую гамму препаратов, получивших название бигуанидов и хорошо нам известных: фенформин, буформин, метформин, хотя из-за своей способности нарушать утилизацию печенью молочной кислоты он даже запрещался в США (1978), а затем одобрялся вновь. Последний препарат с успехом применяется до сих пор, особенно при лечении так называемого «диабета тучных» – диабета 2-го типа, возникшего в связи с ожирением.

Что касается ПСМ, другой группы лекарств, эффективно снижающих сахар крови, то их история, прерванная было из-за неудачи осторожных аргентинских медиков, вновь началась в 1942 году в инфекционной клинике французского города Монпелье. Врач Марсель Ж. Жанбон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфамидных препаратов (2254 RP), заметил, что у его пациентов развивается состояние, напоминающее гипогликемию.

Этот факт был им проверен путем анализа крови, подтвердившего, что уровень глюкозы в ней падает; кроме того он выяснил, что внутривенное введение глюкозы быстро снимает гипогликемические симптомы.

Дальнейшие действия Жанбона весьма любопытны. Фактически он сделал серьезное открытие – возможно, такое, которое обессмертит его имя; но для него, похоже, на первом месте было не тщеславие, не соображения приоритета, а клятва Гиппократа, требующая, чтобы врач действовал с наибольшей пользой для больного.