Очерки истории медицины

Жанбон так и поступил; он – не эндокринолог, а потому сообщает о своих наблюдениях более компетентному специалисту Огюсту Лубатье, исследовавшему в то время влияние инсулина на нервную систему. Лубатье переориентирует свою работу на изучение препарата 2254 RP, занимается им до самого конца войны и к 1946 г. выясняет, что данное вещество стимулирует деятельность бета-клеток поджелудочной железы – тех самых, которые ответственны за секрецию инсулина.

Одновременно Лубатье установил, что препарат мало токсичен и не вызывает никаких дегенеративных изменений в поджелудочной железе и прочих органах; при этом особенно подробно изучалась печень.

Потрясающее достижение – тем более, если мы вспомним, где и в какое время велись эти работы!

Справедливости ради надо упомянуть, что и другие специалисты занимались сахароснижающими препаратами сульфамидной группы – особенно много и успешно – немецкие авторы Ханс Франке и Иоахим Фукс, создатели толбутамида, а позже и в других странах: Чен (1946), Савицкий и Мандрыка (1949), Б. А. Усай (1950).

Наконец в 1955 году были опубликованы данные ряда независимых исследователей (в том числе – самого Лубатье) об антидиабетическом действии целой гаммы сульфамидных препаратов, получивших научные названия толбутамид, кар-бутамид, хлорпропамид, но более известных больным как бутамид, букарбан или диаборабет, диабенез или диабеторал.

С этого времени огромное число ученых-теоретиков и практиков-клиницистов начали их всестороннее изучение и применение. Вскоре был получен хлорпропамид – пролонгированный препарат этой группы. Удивительно, но он оказался эффективным не только при сахарном диабете, но и при диабете несахарном!

Вторая революция – если считать первой открытие инсулина – свершилась; наступила новая эра в лечении диабета 2-го типа. Интересно, что совершена и внедрена в практику здравоохранения она была учеными Европы, а в Северной Америке, где соавторы первой революции, в частности компания «Эли Лилли», были весьма заинтересованы в монопольном положении инсулина на фармацевтическом рынке, испытания и внедрение этих средств в здравоохранение задержались, по сравнению с Европой, более, чем на 15 лет.

Препараты, упомянутые выше, сейчас называются ПСМ первого поколения, они устарели, и последние пятнадцать-двадцать лет диабет лечат более эффективными ПСМ второго и третьего поколения – диабетоном, манинилом, амарилом и т. д. В этой связи уместно задать вопрос: почему пероральные средства сравнительно медленно проникают в лечебную практику?

В самом деле, медленно; скажем, инсулин открыли и тут же начали им лечить, а с ПСМ экспериментировали целых тринадцать лет, с 1942 по 1955 годы! Почему?

По той причине, что инсулин применяют при заболевании, грозящем скорой смертью, когда собственные бета-клетки его не вырабатывают, и деваться, собственно, некуда: такой больной за тринадцать лет умрет тринадцать раз, а может быть, и двадцать шесть. В случае же пероральных препаратов и диабета 2-го типа решались (и решаются по сию пору) две задачи: создание эффективного лекарства и изучение его побочного действия.

Напомним, что диабет – пожизненное заболевание, а это означает, что больной принимает таблетки не месяц и не год, а десятилетия. Как же исследовать такое лекарство? Тоже десятилетиями, ибо другого пути тут нет. Например, назначили пятидесятилетнему больному в 1955 г. бутамид, он лечится и неплохо себя чувствует год, два, три… Что с того? Вопрос заключается в том, как он будет себя чувствовать через десять и двадцать лет: не приведут ли малые, но постоянные дозы препарата к сердечно-сосудистым заболеваниям, к поражению печени, к слишком ранней смерти, и будет ли препарат по-прежнему снижать сахар крови или появится нечувствительность к нему.

Именно этими проблемами и занимались ученые в последующие годы, и тут выяснилось много неожиданного.

В 1957–1958 гг. были опубликованы первые статистические данные о применении ПСМ: Киртли (1957 г.) привел сведения более чем о семи тысячах больных, из которых восемь умерли, а Менерт (1958 г.) сообщил о двенадцати смертях из 1030 случаев (эти пациенты лечились в клинике знаменитого американского эндокринолога Джослина). Сообщения вызвали шок, и в результате начались многолетние исследования, цель которых состояла в том, чтобы выяснить – не провоцируют ли ПСМ сердечно-сосудистые болезни?

Увы, известно, что внедрению противодиабетических таблеток определенно мешали конкурирующие фирмы, производящие инсулин, ибо огромное число больных диабетом 2-го типа могло бы отказаться от инсулина и перейти на лечение таблетками, что принесло бы производящим инсулин фирмам колоссальные убытки.

Много тонн бутамида было съедено больными и много бумаги исписано врачами, пока доискались истины: нет, не провоцируют. Те, кто умер, чаще всего не лечили свой диабет, бросали принимать лекарства, не соблюдали диету, так что летальный исход вполне закономерен…

Но попутно выяснилось, что 10 % больных (впрочем, и здоровых тоже) особо чувствительны к сульфамидным препаратам: у большинства из них они вызывают зуд, у некоторых – тошноту, а у очень малого числа – более серьезные нарушения: аллергию, вялость, дерматит и даже желтуху.

Таким образом, был обозначен путь для совершенствования ПСМ: требовалось не только повысить их эффективность, но и избавиться от побочных нежелательных воздействий.

Сегодня кроме бигуанидов, снижающих выработку глюкозы печенью, и сульфонамидов, действие которых основано на блокаде АТФ-зависимых калиевых каналов с целью увеличить выброс инсулина, внедрены сахаропонижающие таблетки принципиально иного действия: глитазоны, усиливающие на генетическом уровне продукцию ферментов, зависящих от инсулина; а также средства, имитирующие эффект естественных стимуляторов продукции инсулина и замедляющие их распад. Вторая революция продолжается.

Третья революция

Несомненно, первая революция в лечении диабета – открытие инсулина, а вторая – создание сахароснижающих препаратов. В чем же заключается третья, и когда она произошла?

Перечислим и оценим достижения двадцатого столетия.

Итак, на рубеже 1921–1922 годов Фредерик Бантинг и Чарльз Бест открыли способ производства инсулина. Эстафета тут же была подхвачена компанией «Лилли» – фармацевтической фирмой, которую основал полковник Эли Лилли в 1876 г. Эта компания действует с потрясающей оперативностью – в конце 1923 г. «Лилли» производит уже сто тысяч единиц инсулина в неделю (доза примерно на 400–500 больных), а в 1925 г. обеспечивает инсулином ни много, ни мало 30 000 пациентов. В следующие три с половиной десятилетия создаются инсулины ленте, ультраленте, семиленте и другие; у «Лилли» появляется множество конкурентов, крупных компаний в разных странах, также выпускающих свиные и говяжьи инсулины. Кстати, ближе всех к инсулину человека оказался свиной инсулин, который отличается от нашего лишь одной аминокислотой.

Здесь было бы уместно почтить двух видных эндокринологов минувшего столетия: уже упоминавшегося выше россиянина Василия Гавриловича Баранова (1900–1988 гг.) и американца Эллиота Проктора Джослина (1869–1962 гг.); они, предвосхищая более поздние открытия в медицине, еще в двадцатых годах указали на исключительно важную роль компенсации диабета, выдвинув основным принципом лечения нормализацию нарушенного обмена веществ. После академика В. Г. Баранова осталась блестящая школа отечественных эндокринологов; ряд его учеников, уже пожилые люди, продолжают лечебную деятельность, один из авторов этой книги также имел честь нередко общаться с В. Г. Барановым.

Джослина в Соединенных Штатах почтили особым образом: научный фонд, который носит его имя, учредил «медаль Джослина» с надписью «Victory» («Победа»), которая выдается больному, прожившему с диабетом 50 и 75 лет.

Дальнейшие исторические факты таковы. В 1953 г. британский биохимик Фредерик Сенгер (1918–2013) исследует структуру инсулина и выясняет точный порядок аминокислот в его молекуле. Разработанный для этого метод Сенгер затем применил к изучению структуры других белков, за что в 1958 г. удостоился Нобелевской премии (крайне редкий случай – в 1980 г. Сенгер получил вторую Нобелевскую премию по химии за исследования строения нуклеиновых кислот).

Развитие методов генной инженерии (рекомбинантной ДНК-технологии) позволило в 1980 г. впервые создать «человеческий» инсулин – хумулин. Вскоре большинство пациентов с диабетом 1-го типа переходит на «человеческие» инсулины – хумулины R, N и L фирмы «Лилли», актрапид и протафан датской компании «Ново Нордиск» и так далее. Наконец в 1994–1995 гг. «Лилли» разрабатывает хумалог, первый инсулин сверхбыстрого действия. Параллельно с совершенствованием инсулинов медики и фармакологи трудятся над таблетированными препаратами, описанными в предыдущем разделе.

С начала семидесятых годов прошлого века начинаются широкомасштабные исследования, цель которых состоит в том, чтобы выяснить, как инсулин и таблетки влияют на человеческий организм, и способен ли больной, поддерживающий сахар крови близким к норме, избежать ранних сосудистых осложнений.

Постепенно складывается понятие о компенсированном диабете и тех способах, которыми следует добиваться компенсации – лекарства, диета, определенный режим питания, физическая активность, регулярные анализы.

В 1979 г. свершилось важное событие в истории лечения диабета: Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету обобщил все исследования последних лет и принял современную классификацию – ту, которой медики пользуются до сих пор, и где диабетическое заболевание разделено на два основных типа. За десятилетия, прошедшие с того времени, прогресс в лечении диабета не стоял на месте: были созданы не только новые сахароснижающие препараты и человеческие инсулины с высокой степенью очистки, но также целая пищевая диабетическая промышленность, шприцы с тончайшими иглами и шприц-ручки, тест-полоски и глюкометры.

Именно полоски, глюкометр и хорошие шприцы позволили больным диабетом перейти на «самообслуживание»; это, в свою очередь, поставило во главу дня понятие о самоконтроле, о необходимости знаний об этой болезни и обучении больных.

Появились книги, пособия и школы для больных диабетом, возникли диабетические общества и ассоциации в различных странах, движение Веймарской инициативы и так далее. Этому не приходится удивляться – ведь таких пациентов сейчас около трехсот миллионов, и лечение этой болезни – одна из первоочередных медицинских проблем.

Что касается глюкометров, то история их появления такова.

Идея о необходимости подобного прибора была высказана американским эндокринологом Майклом Миллером в 1980 г., во время «исторического коктейля» – вечеринки, состоявшейся в Мидланде, штат Мичиган. Идею воспринял Тед Доан, удачливый бизнесмен, и 24 февраля 1981 года Миллер и Доан основали компанию «ЛайфСкэн», задачами которой являлись разработка и производство приборов для контроля глюкозы крови. Через пару лет, в январе 1983, был выпущен глюкометр ГлюкоСкэн II, самый миниатюрный и удобный на тот момент прибор для определения сахара крови. Затем появилось еще несколько моделей глюкометров, более совершенных и пользующихся огромным спросом у больных, так что коммерческий успех этой затеи превзошел все мыслимые ожидания.

В результате в 1986 г. компания «ЛайфСкэн» вошла в огромную корпорацию «Джонсон и Джонсон», получила мощную финансовую поддержку и смогла продвинуть свои глюкометры на мировой рынок. Базовый прибор One Touch появился в продаже в 1987 г., а вслед за ним были разработаны еще два варианта этой системы, в том числе Ван Тач Бэйзик. В России эти глюкометры начали продаваться в 1994 году.

В настоящее время созданы «говорящие» глюкометры, которые могут даже давать советы больному диабетом, как ему поступить в каждом конкретном случае в зависимости от обнаруженного уровня глюкозы в крови, напоминают ему о своевременном приеме необходимой пищи, что предпринять при гипогликемии и т. п.

Столь же востребованным прибором оказалась помпа или инсулиновый дозатор. Помпа представляет собой носимый прибор, выполненный из ударопрочного пластика, закрепленный на теле пациента и круглосуточно снабжающий его инсулином. В самом примитивном варианте помпу можно описать как емкость для инсулина и дозирующее устройство, которым больной может управлять (программировать его на сутки), задавая дозы препарата и времена их введения. Инсулин подается через катетер – тончайшую трубку с иглой, введенной под кожу. Игла либо металлическая, либо мягкая тефлоновая канюля, не раздражающая ткани тела. Помпа может вводить инсулин очень малыми дозами в течение заданного интервала времени, а в нужный час (например, перед едой), введет дозу лекарства побольше, указанную пользователем. Предусмотрена и такая ситуация: пациент измеряет уровень сахара по своему глюкометру, вводит эти данные в дозатор, тот рассчитывает нужную дозу, высвечивает ее на табло и, если больной согласен с результатом, вводит инсулин. Разумеется, можно в любой момент изменить дозу – например, увеличить ее в том случае, если предстоит плотный обед. Таким образом, дозатор можно рассматривать как наружный протез поджелудочной железы, который функционирует под управлением человека.

Разработка современных помп заняла более пятидесяти лет, и от этапа к этапу дозатор становился все более совершенным. Для сравнения на рис. 6 показана первая помпа, созданная врачом из Лос-Анжелеса Арнольдом Кадишем в 1960 г., а на рис. 7 – современный прибор.

Работы по созданию дозаторов ведутся постоянно и интенсивно, и модели с новыми возможностями появляются на рынке едва ли ни ежегодно. Эту ситуацию можно проследить по разработкам компаний «Медтроник» и «Рош Диагностика», лидеров в этой области.

Перечисленные выше достижения являются предметом третьей революции в лечении диабетического заболевания, начало которой можно отнести к 1980–1985 гг., совместив его с появлением человеческого инсулина, глюкометров, шприцев с тонкими иглами, шприц-ручек, а также инсулиновых дозаторов.

Рис. 6. Первая помпа, изобретенная врачом Арнольдом Кадишем в 1960 г.

Рис. 7. Современная помпа

Этот революционный процесс длится до сих пор, предлагая нам все более совершенные лекарства и приборы, детища прогресса в фармацевтике и электронике.

Что ожидает нас в будущем? Какие достижения лягут в основу четвертой революции? Это покажет XXI век, и уже сейчас ясно, что очередной революции можно ждать от попыток вырастить в организме больного инсулинозависимым диабетом новые бета-клетки, в том числе – из совместимых или даже собственных перепрограммированных стволовых клеток пациента. Ведь живой микрокомпьютер бета-клетки лучше любой созданной человеком помпы. Вот только как «отучить» иммунную систему больного атаковать эти клетки? Ведь пока трансплантация донорских бета-клеток больному диабетом проблематична из-за тканевой несовместимости.

Поживем – увидим!

В заключение хотелось бы привести мудрое изречение самого Оскара Минковского: «ИНСУЛИН – ЭТО СРЕДСТВО ДЛЯ УМНЫХ».

Повесть о рыцарях щита, или История идей в тироидологии

Путем постоянного и непрерывного риска, блуждая в темноте, ошибаясь и отрекаясь от своих заблуждений, медицина и добыла большинство из того, чем она теперь по праву гордится. Не было бы риска – не было бы и прогресса; это свидетельствует вся история врачебной науки.

    В. В. Вересаев «Записки врача»

Щитовидная железа расположена поверхностно, поддается исследованию простыми физикальными методами и поэтому попала в поле зрения врачей очень давно. Ее гиперплазия (то есть зоб) впервые изучена еще древнекитайскими медиками, которые считали зоб аномалией и лечили морскими губками и морской капустой. Впервые о зобе упоминают китайские тексты ок. 2700 г. до Р.Х. В 85 г. от Р.Х. древнекитайский медик Цуй Чинди разделил опухоли шеи на твердые, неизлечимые и мягкие, курабельные. Циньский сановник (и, вероятно, один из первых организаторов медицины) Ли Бувэй (291–235), известный своим афоризмом «Правитель ошибается только когда уверен», писал в знаменитом тексте «Весны и осени господина Люя» в 239 г. до Р.Х.: «Там, где вода легкая, много плешивых и больных зобом». Ему вторит через столетия и Чао Юаньфан (550–630), придворный врач династии Сюй, в трактате «Чжубин юаньхоу цзунлунь – Общее рассуждение о природе и симптомах болезней», 610 г. от Р.Х.: «Не живи долго в горах, где черная земля и талая вода: от долгого питья такой воды будет зоб» (рис. 8).

Рис. 8. Тироидология в Древнем Китае. Слева направо: Ли Бувэй, Чао Юаньфан и статуэтка Сунь Сымяо, сидящего на тигре