Внутренние болезни. Том 2

Лабораторная диагностика. Анализ крови больных агранулоцитозом чрезвычайно характерен. Бросается в глаза выраженная лейкопения, а содержание в крови гранулоцитов при пересчете на абсолютные числа не превышает 0,75 % 10

/л. В то же время содержание гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов не изменено. Пунктат костного мозга может быть богат эритроидными и мегакариоцитарными элементами при полном опустошении гранулоцитарного ростка. При посеве крови и смывов со слизистых могут быть выявлены патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и грибы.

Клиническая картина. В первые 7 – 10 дней с момента развития агранулоцитоза инфекции может и не быть. В то же время ее присоединение сопровождается резким утяжелением состояния больного. В частности, характерной реакцией тканей на инфекцию из-за отсутствия в них нейтрофилов является некроз. Речь может идти о некротической ангине, афтозном стоматите, некрозах кожи промежности, пейеровых бляшек и т. д. Далее у больного могут быть диагностированы пневмонии, в том числе абсцедирующие, развиться бактериемия и сепсис. Естественно, типична высокая лихорадка, похудание и другие признаки интоксикации.

Диагноз. Мысль об агранулоцитозе должна возникать у врача при наличии в клинике некротических очагов инфекции или случайно обнаруженного снижения гранулоцитов менее 0,75 % 10

/л при неизмененных или малоизмененных эритроцитах и тромбоцитах. В пунктате грудины обнаруживается отсутствие в гемопоэзе гранулоцитарного ростка при сохраненных эритроидном и мегакариоцитарном.

Пример формулировки диагноза:

Агранулоцитоз иммунной природы, обусловленный приемом анальгетиков или сульфаниламидов. Некротическая ангина. Сепсис.

Дифференциальный диагноз следует проводить с инфекционным мононуклеозом, острым лейкозом и апластической анемией, при которых могут быть представлены и некротические изменения, и интоксикационный синдром. В отличие от агранулоцитоза, в крови и костном мозге больных инфекционным мононуклеозом, наряду с агранулоцитозом, будут представлены активированные вирусом Эпштейна – Барр широкоплазменные лимфоциты и / или бластоподобные клетки; имеет место увеличение лимфатических желез и даже селезенки, а также положительная реакция Пауль – Боунеля.

В отличие от острого лейкоза при агранулоцитозе ни в крови, ни в костном мозге не увеличивается содержание бластных элементов. Что касается апластической анемии, то при ней, наряду с гранулоцитопенией или агранулоцитозом, имеет место параллельное угнетение и эритроидного, и мегакариоцитарного ростков.

Лечение больных агранулоцитозом должно проводиться в стационаре. Для уменьшения контакта с потенциальными переносчиками инфекции больных помещают в боксированные палаты, снабженные специальными фильтрами и ультрафиолетовыми лампами для очистки воздуха. С той же целью рекомендуют только термически обработанную (вареную) пищу. Обязательным условием успешного лечения должна быть немедленная отмена всех опасных в отношении возможного индуцирования агранулоцитоза лекарственных препаратов. Для профилактики и лечения инфекции рекомендуется внутривенное (ни в коем случае не внутримышечное) введение антибиотиков широкого спектра действия. Кроме того, для «стерилизации» желудочно-кишечного тракта оправданно пероральное назначение таких неадсорбируемых в кишечнике антибиотиков, как канамицин, ристомицин, мономицин и др., а также противогрибковых препаратов (нистатин, низорал, оругал, вифенд, каспофунгин). В том случае, когда выход из иммунного агранулоцитоза затягивается до 10 и более дней, к антибактериальной и противогрибковой терапии оправданно подключение малых или средних доз глюкокортикоидов (например, преднизон 20 – 40 мг/сут) и даже гранулоцитарно-макрофагального ростового фактора. Что касается особенностей ведения миелотоксического варианта агранулоцитоза, то в этом случае глюкокортикоиды не показаны, а в терапии, наряду с антибиотиками и противогрибковыми препаратами, оправданно раннее использование стимулирующих гранулоцитопоэз ростовых факторов, андрогенов и карбоната лития.

Прогноз при агранулоцитозе достаточно серьезен, у части больных он может рецидивировать. Поэтому диагностика, лечебная тактика и обучение больных при агранулоцитозе должны быть безупречными.

5.9. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Термин «миелодиспластический синдром» объединяет группу гетерогенных приобретенных заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза и обнаруживает себя нарушением дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения (рис. 5.15). Отсюда для МДС характерна би- или трицитопения крови при гипер-, нормо- или, реже, малоклеточном костном мозге. Другой отличительной особенностью МДС является необратимый, опухолевый, характер выявленных изменений крови и отчетливая тенденция к трансформации в острый лейкоз.

Рис. 5.15. Кариотип клетки костного мозга больной РАИБ, иллюстрирующий интерстициальную делецию части длинного плеча хромосомы 5, моносомию 7-й и дериват хромосомы 6 с дополнительным материалом на ее коротком плече части короткого плеча 1-й хромосомы. 45, XX, del(5)(q13q33), der(6)t(1;6)(p21;p22), –7 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Основной контингент больных с МДС представляют пожилые люди в возрасте старше 60 лет. Вместе с тем описаны случаи заболевания МДС и у детей. Согласно современным статистикам, МДС встречается с частотой 3 – 15 на 100 тыс. населения, приблизительно одинаково у мужчин и женщин.

Формирование сегодняшнего представления о МДС имеет длинную историю. Сначала было подмечено, что развитию многих случаев острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) предшествовали длительно существующие и не поддающиеся стандартной терапии анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении. Как правило, эти цитопении протекали на фоне относительно богатого костного мозга, содержащего некоторое число мегалобластных элементов, кольцевидных сидеробластов или клеток с другими чертами дисплазии не только в эритроидном, но и в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках кроветворения. У других больных, наряду с только что отмеченными три- или бицитопениями, имело место умеренное повышение в костном мозге и/или в крови бластных форм. Наконец, у части больных с неординарными изменениями гемопоэза регистрировался нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз с моноцитозом.

Позднее стали появляться данные о неслучайных клоновых изменениях хромосом при МДС, в частности о полной или частичной потере хромосом 5 и/или 7, транслокациях (1;3), (1;7) и (3;3), делециях 11q, 17р, 20q, трисомии 8 и др.

Обобщив все эти противоречивые наблюдения, совместная франко-американо-британская комиссия гематологов в 1982 г. предложила первую удобную рабочую классификацию МДС:

1. Рефрактерная макроцитарная анемия (РА).

2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РСА).

3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ).

4. Рефрактерная анемия с избытком бластов в фазе трансформации (РАИБтр.).

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Основой для разделения различных вариантов МДС в этой классификации служило содержание бластов и моноцитов в крови и костном мозге, а также содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге. В частности, содержание бластов в крови и в костном мозге при РА и РСА должно было быть менее 1 и 5 % соответственно. При РАИБ и ХММЛ содержание бластов в крови и костном мозге менее5и20%соответственно, а при РАИБтр. в крови более 5 %, а в костном мозге должно быть от 20 до 30 %. Отличительной характеристикой РСА является увеличенное (> 15 %) содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге, а ХММЛ – увеличенное (> 1 % 10

/л) содержание в крови моноцитов.

Совершенствуя эту исходную классификацию МДС, эксперты ВОЗ расширили ее до 8 подвариантов, оставив неизменными лишь РА и РСА. В то же время РАИБ была модифицирована в РАИБ I (с увеличением бластов в крови и костном мозге до4и9%соответсвенно), а РАИБтр. – в РАИБ II (с содержанием бластов в крови и костном мозге соответственно от 5 до 19%иот10до19 %); сюда же включены атипично протекающие миелопролиферативные синдромы. Наконец, из новой классификации был исключен ХММЛ. При этом (по тактическим соображениям) все случаи РАИБтр. с содержанием бластов в костном мозге или крови более 19 % стали относить к острым лейкозам. Наконец, в новую классификацию были внесены 4 новые рубрики: 1) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РАМД); 2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 3) неклассифицируемые МДС; 4) МДС с изолированной делецией в клетках части длинного плеча 5-й хромосомы (5q-).

Как видно из этих классификаций, общим признаком МДС является наличие в кроветворных элементах черт дисплазии. Важнейшие из них: макроцитоз, пойкилоцитоз и фрагментация эритроцитов; гипосегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы гранулоцитов; появление в крови крупных тромбоцитов и фрагментов мегакариоцитов, мегалобластоз и аномалии ядер эритроидных предшественников, в частности межъядерные мосты, гипосегментация ядер мегакариоцитов и т. д.

Этиология. Окончательные причины МДС до конца не ясны. Среди потенциальных факторов фигурируют: радиация, цитостатики и другие мутагены. В этом убеждает наличие в клинике вторичных, связанных с предшествующим интенсивным цитостатическим и радиационным лечением, опухолей различных локализаций, множественной миеломы и лимфом. На это же указывают выявленные недавно многочисленные неслучайные повреждения хромосом в кроветворных элементах у больных с МДС, часть из которых тесно связана с воздействием на генетический аппарат клеток отмеченных выше факторов и имеет прогностическое значение.

Патогенез. Патологический процесс при МДС начинается на уровне клеток-предшественниц гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза и В-лимфопоэза. В начале заболевания в гемопоэзе больного возникает одна патологически измененная стволовая клетка, которая утрачивает частично свою способность дифференцироваться до конечных форм, но сохраняет при этом реальные возможности для самовоспроизводства и, следовательно, для формирования и поддержания вновь возникшего патологического клеточного клона. Пролиферативная активность образуемых этими клетками кроветворных элементов довольно высока. Вместе с тем большинство из них не достигают зрелых форм из-за резко увеличенного апоптоза, что хорошо объясняет развивающуюся у больных би- и трицитопению на фоне богатого клеточными элементами костного мозга. Важнейшим достижением в этой области явилось сделанное недавно открытие гомозиготной делеции с гаплонедостаточностью гена рибосомного белка RPS14 при 5q-синдроме. Этот белок является ключевым в созревании 18S рибосомной РНК. В случае его недостаточности в первую очередь страдает эритроидный росток кроветворения. В основе феномена лежит активация р53 и отсюда апоптоза, который может успешно корригироваться леналидомидом. Проведенные исследования показывают, что аналогичные молекулярные события могут иметь место и при других вариантах МДС, а также при ряде врожденных анемий и цитопений, в частности при анемии Даймонда – Блекфана (дефицит белка RPS19) и синдроме Швахмана – Даймонда.

При более тяжелых и прогностически неблагоприятных субвариантах МДС, каковыми являются РАИБ I и РАИБ II, в костном мозге и в крови нарастает процент бластных элементов, что, в свою очередь, резко отражается на эффективности гемопоэза в целом. На заключительном этапе трансформации МДС в острый лейкоз нормальный гемопоэз сходит на нет, а набравший силу лейкозный клон становится неуправляемым, что в клиническом плане проявляет себя формированием трудно поддающегося терапии острого нелимфобластного лейкоза.

Клиническая картина. Жалобы больных с МДС малоспецифичны. Как правило, они связаны с анемией разной степени выраженности, которая имеет тенденцию к прогрессированию, несмотря на активно проводимую терапию витамином В

и / или фолиевой кислотой, большими дозами витамина В

, препаратами железа и т. д. У других больных на первый план выступают различного рода инфекции, которые из-за недостаточной функциональной активности нейтрофилов и моноцитов принимают затяжной характер и часто рецидивируют. Среди инфекционных осложнений для МДС характерны пневмонии, сепсис и плохо разрешающиеся абсцессы различных локализаций. Последние протекают как с лихорадкой, так и без нее, обнаруживая себя нередко в клинике только общей слабостью. Что касается возбудителей инфекционных осложнений, то ими могут быть собственная бактериальная флора больного (Esсherichia coli, Pseudomonas pyocyanea, Staphylococcus aureas, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis), грибы (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) или туберкулезная палочка. В то же время, несмотря на очевидный дефицит при МДС в системе Т-клеток, такие характерные для Т-дефицита возбудители, как Pneumocystis carinii, цитомегаловирус, Cryptococcus neofornians и Cryptosporidium, для этих больных не являются патогенными. Немаловажно и то, что, несмотря на выраженную тромбоцитопению, проявления геморрагического диатеза у больных минимальны.

Объективное обследование больных может выявить бледность кожных покровов и слизистых, на фоне которой нередко обнаруживается легкая иктеричность кожи и склер. Если присутствуют геморрагии, они носят петехиальный характер. Однако при критическом снижении содержания тромбоцитов до 10 % 10

/л могут появиться массивные кровотечения различных локализаций, требующие повторных трансфузий тромбоконцентрата. Увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, за исключением больных с миелопролиферативными подвариантами МДС, не характерно. Точно так же отличием миелопролиферативных подвариантов МДС может быть наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения в коже и в серозных оболочках.

Лабораторная диагностика. Анализ крови и костного мозга больных с МДС выявляет отмеченные выше черты дисплазии эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных элементов. У больных РАИБ I и РАИБ II может быть зарегистрировано появление бластных элементов в крови и увеличение их в костном мозге. У половины больных могут быть выявлены отмеченные выше неслучайные изменения хромосом. Кроме того, для больных с РСА характерно повышенное содержание в костном мозге кольцевидных сидеробластов (> 15 %).

Диагноз субвариантов МДС с увеличенным содержанием в крови или костном мозге бластных элементов (РАИБ I и РАИБ II) для врача не сложен. В то же время отсутствие такого важного диагностического признака при РА и РСА вынуждает активно использовать данные цитогенетического анализа, которые могут выявить неслучайные изменения хромосом, или же идти по пути бесперспективной при МДС пробной терапии большими дозами витаминов В

,В

и фолиевой кислоты с последующим подключением преднизолона.

Пример формулировки диагноза:

Миелодиспластический синдром с конкретизацией подтипа – РА, РСА, РАИБ I, РАИБ II и др.

Дифференциальный диагноз. Поскольку ведущим клиническим симптомом у больных с МДС является анемия, дифференциальный диагноз проводится с другими видами анемий, в первую очередь с макроцитарными и сидеробластными. В отличие от В

– и фолиеводефицитных анемий, при РА в клетках крови и костного мозга могут быть представлены упомянутые выше черты дисплазии не только в эритроидном, но в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках. У некоторых больных с РА, в частности при 5q-синдроме, может быть увеличено количество тромбоцитов, что мегалобластным анемиям не свойственно. Уровень В

и фолиевой кислоты у большинства больных с МДС не снижен, а даже повышен. У части больных с РА цитогенетическое исследование костного мозга может выявить различные неслучайные изменения хромосом (-5/5q-, -7/7q- и т. д.), которые при мегалобластных анемиях отсутствуют (табл. 5.4). Наконец, все попытки лечить РА витаминами B

и фолиевой кислотой эффекта не дают.

При постановке диагноза РСА следует учитывать, не было ли у таких больных в прошлом какого-либо контакта со свинцом, не лечились ли они также противотуберкулезными, противосудорожными и некоторыми другими лекарственными препаратами. Назначение витамина В

в больших дозах никакого эффекта не дает, а цитогенетическое исследование клеток костного мозга может обнаружить такие неслучайные повреждения хромосом, как трисомия 8, делеция 11q, транслокация t(3;3) и др.

Таблица 5.4

Основные нарушения хромосом в кроветворных элементах больных с миелодиспластическими синдромами

Примечание.Подчеркнуты чаще встречающиеся поломки хромосом.