Внутренние болезни. Том 2

В отличие от рассмотренных выше рефрактерных анемий, не сопровождающихся увеличением в костном мозге и крови бластных элементов, случаи РАИБ I и РАИБ II дифференцировать легче. Для этого не обязательно, хотя с прогностической целью и желательно, проводить трудоемкие цитогенетические исследования, а достаточно тщательно проанализировать кровь и костный мозг на содержание бластных элементов, увеличения которых более 5 % при других видах анемий не бывает. С другой стороны, умеренное увеличение и длительное персистирование бластов при РАИБ I и РАИБ II позволяет исключить острые лейкозы и бластные кризы хронических лейкозов, при которых содержание бластов в анализируемом материале превышает разграничительную границу в 20 %, а для клиники характерны быстрая депрессия кроветворения, геморрагические осложнения и появление очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Лечение МДС представляет трудную задачу. При редко трансформирующихся в острый лейкоз РА и РСА показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая периодическим введением десферала или эксиджада. При неэффективности одних гемотрансфузий могут быть рекомендованы эритропоэтин и циклоспорин-А (при РА), дакоген, а при РАИБ – малые дозы мелфалана или цитозара. При 5q-синдроме, обусловленном мутацией гена RSP14 и связанной с ней активацией апоптоза, показан леналидомид. К недостаткам терапии 5q-синдрома леналидомидом относят возможность трансформации в острый лейкоз из-за активации p53, которая имеет место у 5 – 7 % этих больных. В то же время гормональная терапия глюкокортикоидами и андрогенами при МДС мало полезна.

Важным подходом к лечению МДС представляется ремоделирование хроматина, преследующее цель репрессии в геноме нежелательных генов и, наоборот, активации обратимо репрессированных. Как известно, наша ДНК существует в сложной конфигурации с гистонами, которые обеспечивают необходимую упаковку ДНК и, отсюда, ее активность. Кроме того, часть генов ингибируется в результате физиологического импринтинга. Например, такой эпигенетический или надгеномный механизм генной регуляции нормально зарезервирован для инактивации одной из Х-хромосом генома женщин и, естественно, встречается в условиях патологии. В основе феномена лежат два молекулярных механизма: а) метилирование ДНК и б) ацетилирование гистонов.

У больных с МДС феномен гиперметилирования ДНК и замалчивания генов представлен достаточно широко. Данное обстоятельство стимулировало исследователей для разработки ингибирующей гены «эпигенетической терапии» онкологических заболеваний, в том числе МДС. Из лекарственных препаратов речь идет о 5-азацитидине (вайдазе) и 5-аза-2S-дезоксицитидине (дакогене), которые специфически тормозят метилирование ДНК цитозина путем инактивирующего связывания с ДНК-метилтрансферазами. Использование азацитидина в клинике началось два десятилетия назад. Как оказалось, для достижения ощутимого клинического эффекта при МДС достаточно низких его доз. При этом положительные эффекты терапии были зарегистрированы у 60 % леченых больных, в том числе полные ремиссии – у7 %,частичные ремиссии – у 16 % и клинико-гематологические улучшения – у 37 %, что достоверно выше (р < 0,001), чем в контроле. Важно и то, что эффект терапии азацитидином сохранялся до 15 мес. Он сопровождался существенным улучшением качества жизни больных, а также отчетливой отсрочкой времени трансформации МДС в острый лейкоз. Поскольку побочные эффекты такой терапии, главным образом миелосупрессия, были умеренными, данное обстоятельство открыло дорогу для использования азацитидина при лечении МДС. Еще более обнадеживающие результаты дали клинические испытания 5-аза-2S-дезоксицитидина или дакогена. В частности, положительные эффекты терапии были зарегистрированы у половины леченых пациентов, а полные ремиссии, включая цитогенетические, имели место у 20 % леченых.

Время трансформации МДС в ОМЛ у больных невысокого риска увеличилось со 189 до 354 дней, а в группе высокого риска – с 79 дней до 260 (р < 0,03 и < 0,01 соответственно). Связан ли этот положительный эффект азацитидина и дакогена с гипометилированием цитозина или их общим цитотоксическим действием, пока неясно. Между тем у леченных дакогеном больных с МДС была зарегистрирована отмеченная выше потеря метилирования гена опухолевой супрессии р53. Отсюда появилось естественное желание исследователей попробовать при лечении МДС комбинации различных лекарственных подходов, в частности дакогена с вальпроевой кислотой (известным ингибитором деацитилирования гистонов) или с АТRА. Что дадут такие комбинации, покажет ближайшее будущее.

В случае неэффективности консервативной терапии и при наличии выраженной зависимости от заместительной терапии компонентами крови у имеющих HLA-совместимого донора молодых больных показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При этом (на этапе поиска донора и подготовки к трансплантации) может быть с успехом использована сдерживающая МДС-терапия дакогеном. В качестве альтернативного подхода для ведения прогностически неблагоприятных вариантов МДС, особенно у молодых больных, может быть использована высокодозная химиотерапия, которую (при наличии HLA-совместимого донора) следует проводить в комплексе с аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток и вливанием донорских лимфоцитов.

Прогноз. Прогноз заболевания зависит от возраста больных, варианта МДС и характера выявленных в момент постановки диагноза хромосомных изменений. Естественно, он лучше у больных с РА и РСА, особенно с 5q-делецией, но при отсутствии в кариотипе повреждений хромосом 3-й и 7-й пар и некоторых других. С другой стороны, с относительно благоприятным течением МДС ассоциируется делеция части длинного плеча в локусе 11q23, что, по-видимому, каким-то образом связано с ослаблением апоптоза в патологических кроветворных элементах.

5.10. ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы – сборная группа заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, имеет место разной степени выраженности дефект пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов и отсюда разная степень выраженности и костномозговой недостаточности, и прогрессии заболевания. Они встречаются довольно часто (7 – 8 случаев на 100 тыс. населения) и, несмотря на достигнутые успехи в терапии, имеют плохой прогноз. По характеру нарушения дифференцировки кроветворных элементов и темпам развития костномозговой недостаточности все многообразие лейкозов может быть подразделено на две большие группы – острые и хронические.

Классификация лейкозов:

II. Острые лейкозы:

а) лимфобластные: L1, L2 и L3 морфологические и О-, пре-В-, В-, пре-Т- и Т-иммуноцитохимические подварианты;

б) нелимфобластные:

– миелобластный без созревания (М1);

– миелобластный с созреванием (М2);

– промиелоцитарный (М3);

– миеломоноцитарный (М4);

– монобластный (М5);

– эритролейкемия (М6);

– мегакариобластный (М7);

– недифференцируемый лейкоз.

II. Хронические лейкозы:

а) миелоидные:

– хронический миелолейкоз;

– первичный миелофиброз;

– эссенциальная тромбоцитемия;

– истинная полицитемия (болезнь Вакеза);

б) лимфоидные:

– хронический лимфолейкоз;

– макроглобулинемия Вальденстрема;

– миеломная болезнь.

5.10.1. Острый лейкоз

Определение. Острый лейкоз (ОЛ) представляет собой сборную группу тяжелых заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, утрачивающих свою способность созревать до зрелых форм, что приводит к несостоятельности гемопоэза и накоплению в костном мозге и крови незрелых бластных форм.

Острые лейкозы встречаются повсеместно. Их особенно много в Скандинавских странах, Израиле, США, меньше в Японии и Африке. Соотношение больных мужского и женского пола 3: 2. Максимум заболеваемости острым лимфобластным лейкозом наблюдается в возрасте 2 – 4 лет, в то время как пик заболеваемости острым нелимфобластным лейкозом увеличивается к зрелому возрасту.

По всем классификациям группа острых лейкозов может быть подразделена на:

а) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ);

б) острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ).

В свою очередь, ОЛЛ подразделяются на три цитологических (L1 – L3) и несколько иммуноцитохимических подвариантов.

Подгруппу ОНЛЛ формируют: острый миелобластный лейкоз без созревания (М1); острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2); острый промиелоцитарный лейкоз (М3); острый миеломоноцитарный лейкоз (М4); острый монобластный лейкоз (М5), эритролейкемия (М6) и острый мегакариобластный лейкоз (М7). Основанием для подразделения являются данные цитохимических и/или иммуноцитохимических исследований.

Этиология острых лимфобластных и острых нелимфобластных лейкозов неодинакова. В частности, при ОЛЛ доказана роль вирусов Эпштейна – Барр и HLTV-I. В то же время при ОНЛЛ этиологически значимыми считаются: радиация, предшествующая цитостатическая терапия, контакт с потенциальными мутагенами, в первую очередь с продуктами переработки нефти, наследственная предрасположенность, например при болезни Дауна, и некоторые другие. В последнее время появились данные о возможности закладки лейкозных клонов и отсюда возникновения острых лейкозов (как ОЛЛ, так и ОНЛЛ) на этапе внутриутробного развития плода. При этом создается впечатление, что важную провоцирующую роль в этом процессе может играть воздействие на беременную женщину таких неблагоприятных факторов окружающей среды, как алкоголь, курение, выхлопные газы и различного рода бытовые излучения.

Патогенез. Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, который для разных видов лейкемий может быть различным. Так, при остром промиелоцитарном лейкозе допускается лейкемическая трансформация только клеток-предшественников гранулоцитарного ростка. В то же время при субварианте М4 оказываются заинтересованными клетки-предшественники, общие для миелоидной, эритроидной, мегакариоцитарной и В-лимфоидной линий кроветворения.

В основе заболевания лежит изменение ДНК, сопровождающееся изменением определенных хромосомных локусов с расположенными здесь важными генами (онкогенами), например MYC- или ABL. Кроме того, в результате генетических изменений на клеточной мембране лейкозных клеток появляется ряд рецепторов для приема сигнала интерлейкинов и ростовых факторов, которые обеспечивают им бесспорные преимущества в росте перед нормальными клеточными элементами. В частности, такие клетки и их потомки могут стать более независимыми от регулирующих систем организма, что открывает им прямой путь, с одной стороны, для создания дополнительных плацдармов кроветворения в несвойственных для гемопоэза местах, с другой – для эффективного подавления нормального кроветворения. Дополнительным фактором, способствующим утверждению и прогрессии в гемопоэзе лейкозного клона, может быть повреждение стромы, в поддержке которой особенно нуждается нормальный гемопоэз. В силу того, что лейкозный клон, за редким исключением (М2- и М4-субварианты ОНЛЛ), не способен продуцировать зрелые гранулоциты, эритроциты и тромбоциты, у таких больных развиваются гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия разной степени выраженности. Одновременно могут формироваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, печени и других внутренних органах, в коже, слизистых, тимусе, лимфатических узлах, в мягких тканях, костях и даже в ЦНС.

Эпидемиология острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ). В 2005 г. в США было зарегистрировано 11 960 случаев ОНЛЛ,

/

из которых были у взрослых. Средний возраст больных 60 лет, а частота встречаемости нарастает после 40 лет. Сооотношение мужчин и женщин приблизительно одинаково. К факторам риска относят: а) предшествующую терапию алкилирующими препаратами, что ассоциируется c появлением в кариотипе клеток делеций хромосом 5-й и 7-й пар; б) использование в лечении блокаторов топоизомераз, например этопозида, которое ассоциируется с повреждением гена MLL в локусе 11q23; в) все виды облучения; г) неблагоприятные факторы окружающей среды (табачный дым, бензин); д) врожденные генетические дефекты (синдром Дауна, анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия).

Клиническая картина острых лейкозов разнообразна. В одних случаях заболевание может начаться остро с прострации, высокой лихорадки, кровотечения, болей в суставах и костях, в других – заявить о себе резкой слабостью, бледностью кожных покровов и слизистых, наклонностью к инфекциям, повышенной кровоточивостью, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в деснах, коже и т. д.

При объективном исследовании в одних наблюдениях никакой патологии не обнаруживается, в других она может быть множественной. Так, для ОЛЛ характерно увеличение размеров миндалин, лимфатических желез, селезенки. Часто увеличиваются размеры печени и почек, хотя степень лейкозной инфильтрации этих органов не коррелирует с нарушением функции. У больных с моноцитарными вариантами острого лейкоза могут быть лейкозные инфильтраты в коже, в деснах и других тканях. Встречаются кровотечения любой локализации. Особенно они выражены при остром промиелоцитарном лейкозе, который нередко осложняется присоединением синдрома ДВС. Наряду с этим нередки тромбофлебиты, другие тромбоэмболические осложнения, в том числе у больных с тромбоцитопениями. Типичны локальные инфекции, например паратонзиллярный и параректальный абсцессы. В легких, помимо пневмонии, могут развиваться лейкемические инфильтраты и выпоты в плевру. В желудочно-кишечном тракте также встречаются лейкозные инфильтраты, нередки кровотечения, инфекции и перфорации с развитием перитонита. Нередко присоединяется отвращение к пище, потеря веса, атрофия мышц. Ряд больных беспокоят сильные боли в суставах и костях, симулирующие ревматизм.

В момент постановки диагноза острого лейкоза неврологические симптомы не столь характерны. Однако в течение болезни может развиться инфильтрация периферических нервных стволов, корешков спинного мозга, парезы черепно-мозговых нервов. В случае внутричерепного кровоизлияния или присоединения лептоменингита могут быть головная боль, рвота, нарушение зрения, отек соска зрительного нерва и ригидность затылка. Из-за лейкемической инфильтрации арахноидальной оболочки у больных острым лимфобластным лейкозом, реже при ОНЛЛ, может присоединиться лейкемический менингит или нейролейкемия. В случае же лейкемической инфильтрации гипоталамуса может иметь место чрезмерное переедание, ожирение и ненормальности в поведении. Наконец, у ряда больных нарушается секреция антидиуретического гормона и развивается настоящий несахарный диабет.

Лабораторная диагностика. В анализе крови может быть анемия и гранулоцитопения разной степени выраженности. Количество тромбоцитов у одних больных может быть низким, у других нормальным, а при некоторых цитогенетических субвариантах даже увеличено. Характерным признаком острого лейкоза является увеличение числа лейкоцитов и содержания бластов выше 20 %, хотя это встречается далеко не у всех больных. Окончательный диагноз ставится по результатам исследования пунктата костного мозга, который в большинстве наблюдений богат клеточными элементами и содержит более 20 % бластных форм на фоне суженного или омоложенного гранулоцитопоэза, эритропоэза и мегакариоцитопоэза (см. цв. вкл., рис. 5.16).

Верификацию типов и подтипов острого лейкоза производят с помощью цитохимических, иммуноцитохимических и цитогенетических маркеров. Из цитохимических методик наиболее употребимы реакции бластов на миелопероксидазу и липиды (миелоидные варианты), а-нафтилэстеразу с погашением флюоридом натрия (моноцитоидные варианты), а также на полисахариды при ОЛЛ (PAS-реакция) (см. цв. вкл., рис. 5.17).