Внутренние болезни. Том 2

, которые клеткам больных ХМЛ не свойственны.

Пример формулировки диагноза:

Первичный миелофиброз. Спленомегалия. Гепатомегалия. Анемия.

Лечение. Оптимальные способы лечения ПМФ еще не разработаны. При наличии клинических проявлений показана терапия гидроксимочевиной, алкилирующими соединениями и/или интерфероном. Стандартно использованные химиотерапевтические режимы включают уменьшенные дозы миелосана (2 – 4 мг/день), 6-тиогуанина (20 – 40 мг/день) и комбинации хлорбутина (15 мг/день) с преднизолоном (30 мг/день), которые, как правило, проводятся прерывистыми трех- и четырехнедельными курсами. С одной стороны, такая терапия может способствовать отчетливому уменьшению размеров селезенки и выраженности фиброза костного мозга, с другой – снижению в крови лейкоэритробластоза и феномена каплевидности эритроцитов. Особенно полезным агентом при лечении ИМФ считается гидроксимочевина (0,5 – 1 г/сут), которая не только смягчает выраженность лейкоцитоза и тромбоцитоза, но и уменьшает мегакариоцитарные нарушения. Однако в ходе лечения гидроксимочевиной число тромбоцитов желательно не уменьшать ниже 100 % 10

/л, а число лейкоцитов – ниже 3 % 10

/л.

Другим направлением в лечении ПМФ является терапия а-интерфероном, который обычно назначается в дозе 3 млн МЕ 3 – 6 раз в неделю. При достижении эффекта больных или переводят на поддерживающую терапию уменьшенными дозами препарата, или используют более редкое его введение. Накопленный опыт показывает несомненную эффективность такой терапии в отношении тромбоцитоза и лейкоцитоза, но не коррекции анемии, патогенез которой при ПМФ сложен. Среди возможных патогенетических механизмов анемии фигурируют: а) неэффективный эритропоэз; б) гемодилюция; в) дефицит железа; г) дефицит фолиевой кислоты. Если анемия обусловлена неэффективным эритропоэзом, показаны андрогены, в частности оксиметалон по 200 мг/сут, флюоксиместерон по 30 мг/сут или тестостерон энантат по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю и рекормон. Противопоказаниями к назначению андрогенов являются перенесенный гепатит и изменение показателей функциональных проб печени.

Принимается во внимание также нежелательный для женщин вирилизующий эффект андрогенов. Если анемия обусловлена дефицитом железа, назначают препараты железа (сорбифер, фенюльс, мальтофер). Если она носит макроцитарный характер, назначают фолиевую кислоту. В то же время гемодилюционная анемия в терапии не нуждается.

Принципиально новые возможности для лечения ПМФ появились с разработкой и внедрением в клиническую практику ингибиторов мутировавшего гена JAK2, в частности руксилитиниба, с помощью которого (пусть и на время) удается устранить присущие ПМФ спленомегалию и гепатомегалию. Хотя этот эффект временный, но в комбинации с набирающей силы при лечении ПМФ аллоТГСК препарат позволяет получить обнадеживающие результаты при этом наиболее неблагоприятном варианте Ph-негативного хронического миелопролиферативного заболевания.

Прогноз. Несмотря на проводимую терапию, большинство больных умирают в течение 3 – 5 лет, в то время как некоторые живут 10 лет и более. Трансформация в острый нелимфобластный лейкоз случается у 10 – 20 % больных. Прогностически неблагоприятными факторами считаются: пожилой возраст, наличие в кариотипе клеток с измененными хромосомами, низкий уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – самое редкое заболевание из группы миелопролиферативного синдрома. Оно встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин с частотой 0,1 на 100 тыс. населения. Для ЭТ, прежде всего, характерен тромбоцитоз с увеличением числа тромбоцитов до 600 % 10

/л и выше, повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией всех ростков кроветворения, но с преимущественной гиперплазией нередко атипичных мегакариоцитов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при ЭТ нормальный или повышен. Отсутствует Ph-хромосома и BCR-обмен. Для ЭТ также малохарактерны выраженная спленомегалия и миелофиброз. Заболевание впервые описано в 1934 г. Эпштейном и Бёде. Средняя медиана заболеваемости 50 – 60 лет. Семейные случаи не встречались.

Этиология и патогенез. Причины тромбоцитемии до конца не ясны. Как при других Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях, в основе патогенеза у части больных ЭТ (20 %) лежат точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617 и кодируется как JAK2

. В итоге контролируемое JAK2

семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему

-STAT. При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, происходит замена нуклеотида в 515-позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями.

Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для мегакариоцитарного, гранулоцитарного, эритроидного и В-лимфоидного ростков. Поскольку у трети больных тромбоцитемией имеет место повреждение длинного плеча хромосомы 21, часть отмеченных выше феноменов связывали с нею. Обнаруживая себя в клинике экспансией мегакариоцитарного ростка и резким увеличением в крови количества тромбоцитов, это заболевание, с одной стороны, приводит к множественным тромбозам вен, с другой – к спонтанным кровотечениям. Отсюда широко распространенное название болезни: «геморрагическая тромбоцитемия». Объяснение этого необычного сочетания тромботических и геморрагических проявлений видится в существенном дефекте мембран, органелл и ферментов продуцируемых при этом заболевании тромбоцитов.

Клиническая картина. Обычно эссенциальная тромбоцитемия встречается у больных старше 60 лет. Она проявляет себя кровоизлияниями в кожу и слизистые, носовыми, желудочно-кишечными и урогенитальными кровотечениями. В то же время кровоизлияния в суставы и ретроперитонеальное пространство редки. При тромбоцитемии описаны многочисленные, в том числе с летальным исходом, тромбозы артерий и вен. Встречаются эмболии легочных сосудов, закупорка почечных, печеночных и селезеночных вен, тромбоз портальной вены. Как правило, тромбозы артериальной системы касаются микрососудистого звена. С ними могут быть связаны такие неврологические симптомы, как головная боль, головокружение, парестезии, парезы, изменения зрения и судороги. Описано также поражение коронарных, подключичных, почечных и брыжеечных артерий. Когда вовлекаются коронарные артерии, возникает ишемия и инфаркты миокарда даже у лиц без сопутствующих факторов риска.

Специального упоминания заслуживает синдром эритромелалгии, который проявляет себя тремором, болями и жжением в конечностях, особенно в области ладоней и подошв. Другие важные признаки синдрома – местный жар, повышенная пигментация и неравномерная краснота кожи. У некоторых больных с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться некрозы пальцев, распространенность которых не коррелирует с уровнем тромбоцитоза. В то же время язвенные поражения кожи лучше заживают на фоне лечения дезагрегантами.

При объективном обследовании у 30 – 40 % больных ЭТ обнаруживают увеличение селезенки, а у 16 – 20 % – печени. В части наблюдений заболевание заканчивается типичным бластным кризом или острым мегакариоцитарным лейкозом.

Лабораторная диагностика. Содержание тромбоцитов в крови может достигать 10 % 10

/л (см. цв. вкл., рис. 5.26). Анемия обычно умеренная (гемоглобин в пределах 90 – 120 г/л). Внешний вид эритроцитов не изменен. В крови нередко представлены нормобласты. Количество лейкоцитов увеличено до 10 – 20 % 10

/л, может быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов у 70 % больных нормален и только у 10 % низкий. Четверть таких больных обнаруживает повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, витамина B

и мочевой кислоты. Костный мозг богат клеточными элементами и содержит увеличенное число патологических мегакариоцитов. Цитогенетическое исследование, как правило, патологии не выявляет. Однако у части больных может быть обнаружена анеуплоидия и делеция части длинного плеча хромосомы 21. Наибольшие изменения выявляются в структуре и функции тромбоцитов. Как правило, в них имеет место дезинтеграция микротрубочек, отсутствуют гранулы, образуются псевдоподии.

Длительность кровотечения обычно не изменена и мало коррелирует с выраженностью кровотечений и уровнем тромбоцитоза. Из результатов функциональных тестов наиболее характерно нарушение агрегационной способности тромбоцитов в ответ на адреналин на фоне общей повышенной способности к агрегации, что может быть связано с обеднением тромбоцитарных мембран адренергическими и D

-простагландиновыми рецепторами.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Поскольку тромбоцитоз свойственен и другим миелопролиферативным заболеваниям, при постановке окончательного диагноза ЭТ учитывают, что уровень гемоглобина в крови при ЭТ, в отличие от ИП, не превышает 130 г/л. В отличие от хронического миелолейкоза нет выраженной реакции лейкоцитарного ростка, отсутствует снижение щелочной фосфатазы в лейкоцитах крови, не обнаруживается Ph-хромосома и все связанные с ее образованием тонкие молекулярные перестройки генома. В отличие от первичного миелофиброза при ЭТ коллагеновый фиброз костного мозга не выражен. Если же он представлен, то не занимает более трети площади данного костномозгового канала, а в клинике не доминирует спленомегалия.

Что касается реактивных тромбоцитозов, они могут быть связаны с железодефицитом; встречаются при гранулематозе Вегенера, саркоидозе, узелковом периартрите, лимфомах, опухолях легких и толстой кишки, 5q-миелодиспластическом синдроме, бактериальных, грибковых и специфических (туберкулез) инфекциях, а также приеме таких лекарств, как винкристин, винбластин и адреналин.

В отличие от ЭТ при реактивных тромбоцитозах уровень тромбоцитов в крови редко превышает 1 % 10

/л. Для них мало характерны тромбозы и геморрагии. Наконец, они полностью устраняются после ликвидации причины (например, железодефицита). В то же время эссенциальная тромбоцитемия требует особых терапевтических подходов.

Лечение. Основными задачами при ведении больных ЭТ является нормализация тромбоцитов и профилактика связанных с ней сосудистых осложнений. Достижение первой цели обеспечивается назначением циторедуктивных препаратов, в частности гидроксимочевины (Hydrea)иа-интерферона. Считается, что показанием к циторедуктивной терапии является уровень тромбоцитов более 1,5 % 10

/л. Предпочтение гидроксимочевине отдается из-за ее хорошей переносимости и меньшей лейкозогенности, чем у других цитостатиков. Схема лечения зависит от клинико-гематологической картины. При очень высоком тромбоцитозе и наличии тромбофилических и геморрагических осложнений препарат дают в дозе 2 – 4 г/сут. При этом снижение числа тромбоцитов начинается с 3 – 5-го дня терапии. Когда эффект достигнут, дозу препарата сначала снижают до 1 г, а потом и до 0,5 г/сут. Если же тромбоцитоз умеренный, гидроксимочевина дается из расчета 15 мг/кг/сут с последующим переводом на поддерживающую дозу. В отсутствие надлежащего терапевтического эффекта к терапии может быть подключен отмеченный выше руксилитинаб или, что хуже, бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/сут.

Другим широко используемым в терапии ЭТ препаратом является а-интерферон. Лечение начинают с 18 млн МЕ в неделю, а затем постепенно увеличивают дозы препарата до 30 – 42 млн МЕ в неделю. Наряду со снижением числа тромбоцитов, у леченных а-интерфероном больных отчетливо уменьшается риск сосудистых осложнений. Важно и то, что а-интерферон может успешно применяться для лечения ЭТ у беременных. Как правило, полная ремиссия достигается у 90 – 99 % леченных а-интерфероном больных. Из побочных эффектов а-интерферона, прежде всего, заслуживают внимания снижение массы тела и психические расстройства, проявляющиеся депрессиями и галлюцинациями. Малоизвестным осложнением терапии ЭТ а-интерфероном является массивная, но обратимая триглицеридемия.

Принципиально новым препаратом при лечении ЭТ является анагрелид, в состав которого входит гуанозин, нарушающий образование тромбоцитов. В клинических исследованиях эффективность анагрелида в дозе 2 – 4 г/сут была отмечена у 70 % леченых больных. Из нежелательных побочных эффектов обращали внимание на головную боль, чувство пульсации в голове, отеки, диспепсию и астению. Поскольку большинство этих осложнений были связаны с вазодилатирующим и инотропным действием препарата, его применение настоятельно рекомендуется для снижения числа тромбоцитов у лиц молодого возраста, а также в случае настоятельной необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, например перед операцией.

Лечение и профилактика сосудистых осложнений при отсутствии заболеваний желудочно-кишечного тракта осуществляются ацетилсалициловой кислотой. Лечебная доза препарата – 0,3 – 1,0 г/сут. При отсутствии эффекта ацетилсалициловой кислоты речь может идти о возможности микротромбообразования, что оправдывает подключение к терапии фраксипарина и свежезамороженной плазмы. При этом не следует забывать о желательности быстрого снижения у таких больных исходного уровня тромбоцитов с помощью гидроксимочевины и тромбоцитофереза. В случаях сочетания эритромелалгии с синдромом Рейно оправданны такие вазодилататоры, как папаверин, эуфиллин и коринфар. Что касается острых тромбозов артерий и вен, их лечат по той же программе, но с обязательным подключением к терапии фраксипарина, свежезамороженной плазмы и реже фибринолитиков. Здесь необходимо подчеркнуть, что применять их при ЭТ нужно индивидуально и крайне осторожно, выбирая для лечения тех больных с тромбозами, у которых время кровотечения и спонтанная агрегация тромбоцитов до лечения были не изменены.

В целом прогноз у больных ЭТ относительно благоприятный, а продолжительность выживания может превышать 10 лет.

Прогностически неблагоприятными факторами являются возраст больных (старше 60 лет), степень увеличения в крови количества тромбоцитов и лейкоцитов. Основными причинами смерти являются кровотечения и тромбозы. При этом длительное относительно спокойное течение заболевания нередко приводит к формированию выраженного миелофиброза с недостаточностью костного мозга и к параллельному развитию экстрамедуллярного кроветворения в селезенке.

5.10.3. Хронические лимфопролиферативные заболевания

Определение. Хронические лимфопролиферативные заболевания представляют собой патологию клеток-предшественников В- и, реже, Т-лимфоцитов, при которой имеет место немотивированная и малорегулируемая продукция зрелых лимфоидных элементов. Основными представителями группы являются: хронический лимфолейкоз, в том числе необычно протекающий волосатоклеточный вариант, и парапротеинемические гемобластозы – миеломная болезнь, макроглобулия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Они встречаются у лиц старших возрастных групп, отличаются относительной доброкачественностью течения и редкой прогрессией в злокачественные формы.

Хронический лимфолейкоз

Определение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – необычное заболевание системы крови опухолевой природы, при котором в опухолевый процесс вовлекаются либо «наивные» В-лимфоциты, либо более зрелые В-клетки, что приводит к прогрессивному накоплению в организме больного относительно зрелых, долго живущих лимфоцитов, наделенных дефектом иммунокомпетентности. На основании престройки генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, различают 2 типа ХЛЛ: мутированный и не мутированный.

Эпидемиология ХЛЛ изучена довольно хорошо. По всем данным, это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и США, где на его долю приходится до 30 % всех лейкемий. В этих странах ежегодно регистрируется 3 – 3,5 случая на 100 тыс. населения, а среди лиц старше 70 лет эта величина превосходит 20. В итоге ежегодно в США регистрируется 100 тыс. новых больных ХЛЛ. Средний возраст больных составляет 55 лет, соотношение мужчин и женщин – 1,7: 1. При этом не стали редкостью случаи регистрации ХЛЛ у лиц моложе 35 и даже 25 лет. В противоположность этому, в Японии и Китае, других азиатских странах, так же как в Африке, ХЛЛ является редким заболеванием. Например, в Японии ежегодно регистрируется не более одного случая. Хронический лимфолейкоз чрезвычайно редко встречается также у узбеков. Он неизвестен среди бурятов, но очень свойственен лицам еврейской национальности. Важно и то, что расовые и национальные различия в частоте заболеваемости ХЛЛ проявляют себя независимо от того, где родился и проживает данный больной. Так, среди онкологических больных частота этого лейкоза среди белого населения США, по каким-то непонятным пока причинам, достигает 9 %, в то время как среди чернокожих не превышает 0,7 %.

Этиология. Этиологические факторы хронического лимфолейкоза неизвестны. Роль радиации и химических мутагенов не доказана.

Онкогенез. Важной отличительной особенностью хронического лимфолейкоза считается накопление в крови и тканях больных (костный мозг, лимфоузлы и селезенка) долгоживущих (до 20 лет) слабопролиферирующих лимфоцитов. По современным представлениям, в основе этого феномена лежит нарушение апоптоза лимфоцитов на одном из этапов неполноценной дифференцировки в лимфатическом узле. Как известно, ключевую роль в этом процессе играет специальный белок-регулятор клеточной смерти – Bcl-2, уровень которого в лейкозных лимфоцитах у 90 % обследованных больных ХЛЛ существенно увеличен. С одной стороны, это приводит к нарушению естественной гибели не прошедших дифференцировочную мутацию лимфоцитов, с другой – к их неполноценной реакции на антиген, неспособности вступать в митоз и далее трансформироваться в иммуноглобулин-секретирующие плазмоциты. Установлено, что временно непролиферирующие лейкозные лимфоциты при ХЛЛ остановлены в G0-периоде клеточного цикла, причем в условиях культуры (из-за быстрой потери содержащегося в них в избытке Bcl-2-белка) они очень быстро гибнут. По этой причине цитогенетические исследования при ХЛЛ долго не получались. С использованием же современных технологий, включая флуоресцентную in situ гибридизацию (FISH), стало ясно, что 15 – 20 % больных ХЛЛ имеют в кариотипе клеток трисомию 12-й хромосомы. Из других заслуживающих внимания нарушений хромосом следует отметить делецию длинного плеча хромосомы 13 (13q34), которая, по мнению разных авторов, встречается у 20 – 54 % обследованных больных. За ней следуют делеции длинных плеч хромосом 6 и 11 (6q21 и 11q22-23) и короткого плеча хромосомы 17 (17р13) с вовлечением расположенного в этом локусе важного гена Р53.

Иммунофенотип лейкозных лимфоцитов довольно характерный. По данным проточной флуорометрии, эти клетки обычно экспрессируют антигены CD5, CD23, CD19, CD20, CD22, CD43, CD79a и CD11a (слабо), а также поверхностный иммуноглобулин (слабо) и, наоборот, в общей массе не экспрессируют антигены CD10, FMC7 и циклин D1. Далее тяжелые цепи иммуноглобулина могут претерпевать дифференцировочную мутацию или же сохранять «дикий» тип безо всяких изменений. Отсюда ХЛЛ антиген-нестимулированных В-лимфоцитов. При этом первый вариант лейкоза протекает тяжело, в то время как второй считается относительно доброкачественным.

Как и при других лейкозах, патологический процесс при ХЛЛ носит клоновый характер. Он начинается на уровне клеток-предшественников В- или Т-лимфопоэза (реже), которые продуцируют большое количество относительно зрелых, но долгоживущих лимфоцитов. Последние массивно инфильтрируют костный мозг, В- или Т-зависимые области лимфоузлов и селезенки, а позднее переполняют кровеносные сосуды и ткани. Будучи иммунологически инертными, эти клетки продуцируют недостаточное количество иммуноглобулинов, что увеличивает опасность и инфицирования хозяина, и формирования у него опухолей различных локализаций. Напротив, эти плохо реагирующие на инфекцию и опухоли лимфоциты обнаруживают завидную способность вырабатывать антитела к собственным клеткам больного, в частности к эритроцитам и тромбоцитам, что способствует развитию анемии и тромбоцитопении. Другими причинами анемии (тромбоцитопении) могут быть: а) уменьшение плацдарма нормального кроветворения в инфильтрированном лимфоцитами костном мозге; б) повышенное разрушение эритроцитов (тромбоцитов) в увеличенной селезенке; в) кровотечения.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза отличается большим разнообразием. В одних случаях, несмотря на выраженный лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, в течение длительного времени жалоб нет. В других возникают общие для многих лейкозов жалобы на повышенную утомляемость, слабость, потливость и субфебрилитет. В третьих имеет место системное увеличение размеров лимфоузлов, селезенки и/или печени, которое к тому же может сопровождаться присоединением анемии и/или тромбоцитопении. Для большинства больных характерна повышенная чувствительность к инфекциям, которая непосредственно не связана со степенью выраженности гипогаммаглобулинемии и лейкоцитоза. Характерна плохая переносимость укусов насекомых.

При объективном осмотре больных уже на ранних этапах заболевания может быть выявлено генерализованное увеличение лимфоузлов. Последние располагаются симметрично на шее, в подмышечных и паховых областях и имеют тенденцию к распространению на средостение и в брюшную полость. Они имеют тестоватую консистенцию, безболезненны и не спаяны друг с другом. По мере прогрессирования заболевания лимфоузлы постепенно увеличиваются в размерах. К этому присоединяются спленомегалия, гепатомегалия и поражение других внутренних органов. Кроме того, для продвинутых случаев ХЛЛ характерно наличие в клинике значимой анемии и тромбоцитопении. По сравнению с больными другими лейкемиями такие больные ХЛЛ относительно часто обнаруживают поражение кожи, сопровождающееся кожным зудом. Сначала эти образования могут иметь вид невинных розовых папул, которые, увеличиваясь в размерах, образуют лиловые узлы. Особенно неприятно генерализованное поражение кожи, именуемое эритродермией, при котором кожа утолщается и шелушится, вызывая у больного мучительный зуд.

Лабораторная диагностика. Изменения крови при ХЛЛ довольно характерны. Они заключаются в лейкоцитозе разной степени выраженности (от 8 до 700 % 10