Внутренние болезни. Том 2

На этапе бластного криза, в зависимости от его лимфоидного или миелоидного варианта, отдают предпочтение, соответственно, или винкристину с преднизолоном и рубомицином, или цитозару с рубомицином. Из вспомогательных препаратов, кроме заместительной и антибактериальной терапии, оправданно назначение аллопуринола, который позволяет выделить из организма излишки образующейся из пуринов мочевой кислоты.

Несмотря на революционизирующую роль БТК в лечении ХМЛ, аллоТГСК находит активное применение при лечении больных ХМЛ. Почему? Во-первых, часть больных ХМЛ переносят БТК очень плохо или становятся толерантными к ним. Во-вторых, из-за необходимости длительной поддерживающей терапии ремиссии многие страны не могут предоставить больным полное финансовое обеспечение этого лечения (2500 долларов в месяц). При этом наилучшие результаты аллоТГСК достигаются при лечении больных с непродвинутыми хроническими стадиями заболевания, а наихудшие – в периоде БК ХМЛ. К сожалению, даже при трансплантации на этапе хронической стадии заболевания посттрансплантационные рецидивы имеют место у 5 – 20 % больных. Частота посттрансплантационных рецидивов у больных с фазой акселерации или БК ХМЛ гораздо выше.

Как показали исследования, антилейкемический эффект пересаженных донорских клеток и вливаемых вслед за этим донорских лимфоцитов у больных ХМЛ особенно велик. Вместе с тем существенными недостатками такого подхода могут быть индукция реакции «трансплантат против хозяина», подавление костного мозга, которые имеют место соответственно у 48 и 18 % трансплантированных больных. Если говорить об общей выживаемости трансплантированных больных, то при наличии низкого уровня (0 – 2) реакции «трансплантат против хозяина» у подавляющего большинства из них (> 80 %) она достигает 5 и более лет, что к тому же сопровождается чрезвычайно низкой вероятностью последущих рецидивов лейкоза.

Мониторинг качества лечения ХМЛ, диагностики минимальной остаточной болезни и своевременного распознавания рецидивов заболевания осуществляется морфологическими и цитогенетическими методами исследования, включая FISH, а главное – серийным молекулярно-биологическим определением уровней экспрессии ABL-BCR-транскриптов, о которых говорилось ранее.

Истинная полицитемия

Определение. Истинная полицитемия (ИП), или болезнь Вакеза, представляет собой заболевание крови опухолевой природы, которое характеризуется немотивированным и ненормальным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов. Она встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин старших возрастных групп (средний возраст больных 60 лет) с частотой 0,5 – 0,8 на 100 000 населения.

Этиология и патогенез. Причины возникновения истинной полицитемии до последнего времени были не ясны. Революционизирующее открытие в этой области было сделано недавно. Оно заключается в обнаружении в клетках 95 % больных точечных мутаций в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT (signal transducers and activators of transcription). Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2

. Хотя она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у больных ПМФ и ЭТ (в 40 и 20 % случаев соответственно). В результате этой мутации контролируемое JAK2

-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Р. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Т. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2

-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). Наконец, недавно было показано, что у больных ИП, так же как при ПМФ, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, который, в свою очередь, ответственен за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004). Таким образом, в проблеме понимания патогенеза Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний сделан резкий рывок. Он обусловлен выявлением ряда важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ. Из других факторов, которые в какой-то степени могут быть ответственны за экспансию в костном мозге эритроидного ростка, заслуживает внимания неслучайное повреждение длинного плеча одной из хромосом 20-й пары, которое, правда, свойственно лишь небольшому числу больных ИП.

Патобиология. В основе ИП лежит двух- или трехкратное повышение продукции эритроцитов костным мозгом, а не простое удлинение продолжительности их жизни. Наряду с этим, при ИП имеет место гиперпродукция тромбоцитов и гранулоцитов, что прямо указывает на заинтересованность клеток-предшественниц гемопоэза в патогенезе ИП. При этом уровень эритропоэтина у больных ИП ниже нормы и не достигает нормальных границ даже после кровопусканий. Напротив, у больных с вторичным эритроцитозом уровень эритропоэтина в крови повышен, а при относительном эритроцитозе не изменен. Клоновое неопластическое происхождение ИП, как и других хронических заболеваний миелопролиферативной природы, хорошо доказано исследованием типов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП. Начинаясь на уровне клеток-предшественников миелопоэза, оно проявляет себя немотивированным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов, а у некоторых больных и В-лимфоцитов. Объяснение повышенной продукции эритроцитов видят в повышенной чувствительности патологических эритроидных предшественников к эритропоэтину, а также к другим ростовым факторам. При этом сама структура рецептора эритропоэтина при ИП как будто не изменена. Отсюда возникло представление, подтвержденное экспериментально, что за повышенную продукцию эритроцитов при ИП может быть ответственно повышенное избыточное фосфорилирование тирозина рецепторов ростовых факторов, обусловленное различными дефектами участвующих в этом процессе ферментов, что недавно нашло блестящее подтверждение на молекулярном уровне.

В результате нерегулируемого гемопоэза в организме больного образуется большое количество эритроцитов, тромбоцитов и, реже, лейкоцитов, которые способны в полной мере выполнять свои функции. Несмотря на увеличение клеточной массы, сердечный выброс, легочные функции и кислородное насыщение крови не отличаются от нормы. Минутный объем циркулирующей крови снижается, а скорость кровотока изменяется. Это приводит к ощутимому увеличению вязкости крови, к возникновению внутрисосудистых тромбозов и связанных с ними инфарктов. В то же время у больных могут наблюдаться кровотечения после мелких травм и оперативных вмешательств. На поздних этапах в патологический процесс вовлекается селезенка, в которой, с одной стороны, обнаруживают гиперплазию, с другой – выраженный застой крови.

Клиническая картина. Начинается заболевание бессимптомно, прогрессирует медленно. В разгаре болезни могут быть жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, одышку, повышенную утомляемость или слабость, кровоизлияния в кожу или слизистые, зуд кожи, усиливающийся после горячего душа и бани, ощущение тяжести в животе из-за увеличенной селезенки, раздражительность, подавленность, забывчивость и нарушение ориентировки. Со стороны желудочно-кишечного тракта может быть ощущение переполнения желудка, запоры, изжога и боли, связанные с приемом пищи. Проявлением повышенного метаболизма может быть повышенная потливость и потеря веса. Наконец, больных могут беспокоить боли в конечностях и их отечность.

Объективно лицо и слизистые красные, с легким цианотичным оттенком. Изменения цвета больше заметны на губах, щеках, кончике носа, ушах и шее. Дистальные отделы конечностей больше цианотичны. Нередки экхимозы и кровянистое отделяемое в углах глаз. Изменения со стороны сердца малохарактерны. Однако сосудистые нарушения, в том числе тромбозы вен, коронарных и мозговых сосудов, встречаются часто. У некоторых больных может повышаться артериальное давление. Частой находкой является увеличение печени и особенно селезенки.

Лабораторная диагностика. Анализ крови обнаруживает увеличение гематокрита. Количество эритроцитов может достигать 7 – 12 % 10

/л при меньшем подъеме количества гемоглобина. Отсюда у некоторых больных цветовой показатель может быть снижен. В мазках крови эритроциты, как правило, не изменены. Количество ретикулоцитов в крови повышается только в случае присоединения кровотечений. Осмотическая стойкость эритроцитов страдает мало. Вместе с тем имеются отчетливые признаки повышенного повреждения эритроцитов, на что указывает умеренная билирубинемия и повышенная экскреция уробилиногена. Наряду с повышением эритроцитов наблюдается умеренное увеличение содержания тромбоцитов и лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и некоторым увеличением эозинофилов и базофилов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах высокий. Вязкость крови увеличена во много раз. Отмечается снижение ретракции кровяного сгустка, хотя время кровотечения и свертывания крови не изменены.

Из биохимических показателей заслуживают внимания увеличенная концентрация в крови мочевой кислоты, повышение гистамина, Г6ФД и гексокиназы. У нелеченых больных усилен обмен железа плазмы.

Цитогенетическое исследование обнаруживает делецию длинного плеча одной из хромосом 20-й пары. В динамике заболевания могут встретиться и другие нарушения кариотипа, которые чаще всего связаны с использованием цитостатиков.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При наличии выраженной клиники, одновременного немотивированного увеличения в крови и эритроцитов, и тромбоцитов, и лейкоцитов и обнаружения спленомегалии диагноз истинной полицитемии не сложен. Для исключения полицитемической стадии миелофиброза он должен быть подтвержден пункцией грудины и трепанобиопсией, не обнаруживающей при ИП выраженного остеосклероза и фиброза костного мозга. Если же клиника и лабораторные данные не столь отчетливы, окончательный диагноз истинной полицитемии ставится методом исключения всех возможных причин появления у больного относительного (при потере жидкости из организма) и особенно абсолютного эритроцитоза. Как известно, причиной последнего может быть гипоксия различного генеза (курение, заболевания легких и сердца, жизнь в высокогорье и т. д.), а также немотивированная продукция эритропоэтина при поликистозе и опухолях почек, печени, матки, мозжечка и некоторых других отделов ЦНС.

Проведение дифференциального диагноза ИП и эритроцитозов начинается во время сбора анамнеза и осмотра. При этом учитывают наличие у больного рвоты, поноса, прием мoчeгoнныx препаратов, сопутствующие заболевания сердца, легких и почек и другие факторы. Если всего этого нет, вопрос об относительном и абсолютном эритроцитозе решается на основании лабораторных данных. В частности, для разграничения абсолютного и относительного эритроцитоза определяют массу циркулирующих эритроцитов. В случае высокого показателя думают об абсолютном эритроцитозе, а нормального – об относительном. Далее для определения типа эритроцитоза измеряют содержание кислорода в крови (норма – 190 мл/л). Если оно низкое, ставят диагноз гипоксического эритроцитоза. Если же оно не изменено или повышено, измеряют уровень эритропоэтина крови, который при всех видах абсолютного эритроцитоза должен быть повышен, а при истинной полицитемии, наоборот, снижен. Наконец, для исключения поликистоза почек и упомянутых выше опухолей используют ультразвуковое и рентгенологическое исследование, а при необходимости и компьютерную томографию. Основное же разграничение ИП и вторичных эритроцитозов строится на наличии у больных ИП низкого уровня эритропоэтина, «спонтанного» роста эритроидных колоний в агаре, обнаружении специфических изменений в кариотипе и, наконец, на наличии или отсутствии в клетках мутации JAK2

.

Пример формулировки диагноза:

Истинная полицитемия. Спленомегалия.

Лечение. Поскольку у большинства больных ИП протекает относительно доброкачественно, до сих пор важное место в коррекции гематологических нарушений, улучшении гемореологии и профилактике сосудистых осложнений занимают кровопускания и эритроцитоферез. С помощью кровопусканий, прежде всего, достигается разгрузка сосудистого русла от избытка крови, что быстро ощущается больным. Кроме того, повторные кровопускания способствуют развитию состояния железодефицита, который, в свою очередь, способен контролировать гемоглобинообразование и в меньшей степени эритропоэз. Вместе с тем кровопускания не оказывают существенного влияния на гранулоцитопоэз и тромбоцитопоэз. Тем не менее кровопускания оказывают положительное влияние на размер селезенки, пока в ней не развивается миелоидная метаплазия. В то же время они мало влияют на кожный зуд и эритромелалгию, не препятствуют появлению язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также гиперурикемии. Поэтому все эти состояния нуждаются в циторедуктивной терапии. Основной задачей кровопусканий является снижение до нормальных цифр уровня гематокрита и гемоглобина, т. е. до 45 % и 140 – 150 г/л соответственно. Лечебные кровопускания проводят в объеме 500 мл с частотой 1 раз в 2 или 3 дня в зависимости от того, находится больной в стационаре или лечится амбулаторно. При этом плохо переносящим кровопускания пожилым больным разовая доза удаляемой крови может быть уменьшена до 350 мл, в то время как интервалы между эксфузиями делаются длиннее. Кроме того, для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений таким больным проводят курсы дезагрегантной терапии. Обычно они начинаются перед началом кровопусканий, а завершаются через две недели после окончания этого лечения. Стандартная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 0,2 – 0,3 г/день, хотя в группе повышенного риска она может быть увеличена до 0,5 г/сут. В дополнение к этому непосредственно перед кровопусканием рекомендуется ввести больному 400 мл реополиглюкина, а в кубитальную вену другой руки через иглу Дюфо 5000 ЕД гепарина.

В современных условиях кровопускания могут быть заменены эритроцитоферезом. Для этого у больных забирают 1000 – 1400 мл эритроконцентрата, возвращают плазму, а удаленный объем эритроцитов замещают изотоническим раствором хлорида натрия и реополиглюкином. Что касается числа таких процедур, оно зависит от исходного объема циркулирующих эритроцитов, но, как правило, не превышает две. Накопленный опыт показывает, что эритроцитоферез хорошо переносится больными, а нормализация показателей крови сохраняется в течение года. Здесь необходимо отметить, что ни кровопускания, ни эритроцитоферез не способствуют уменьшению в крови числа лейкоцитов и тромбоцитов. Поэтому их нарастание является одним из показаний к назначению цитостатиков. По завершении лечения, продолжительность которого у разных больных варьирует в больших пределах, проводят контрольные анализы крови с частотой 1 раз в 4 – 6 нед.

Препаратом выбора при наличии у больных ИП выраженного лейкоцитоза и тромбоцитоза может быть гидроксимочевина. Для индукции ремиссии этот препарат назначают в два приема натощак в дозе 30 мг/кг и лечат в течение 1 – 2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг и лечат еще 2 – 4 нед. Последующая поддерживающая доза (в зависимости от картины крови) должна быть 0,5 – 1,0 г/сут. При этом нормализации гемоглобина и гематокрита достигают эксфузиями крови.

Широкое применение при лечении ИП находит также а-интерферон. Во-первых, а-интерферон неплохо подавляет патологическую пролиферацию и не обладает лейкозогенным действием. Во-вторых, как и гидроксимочевина, он существенно снижает продукцию тромбоцитов и лейкоцитов. Особого внимания заслуживает способность а-интерферона устранять кожный зуд, обусловленный приемом водных процедур. Обычно эффект терапии а-интерфероном наступает через 3 – 8 мес. после начала лечения, но быстро нивелируется после его отмены.

Кроме цитостатических препаратов и а-интерферона способностью снижать количество тромбоцитов у больных ИП наделен анагрелид. Однако он плохо переносится и поэтому активно используется только в случае острой необходимости быстро снизить уровень тромбоцитов, например, у готовящихся к операции больных.

Важное место в лечении ИП занимает профилактика сосудистых осложнений. Для снижения риска тромбозов наиболее приемлема ацетилсалициловая кислота. Однако ее применение связано с нарастанием угрожающих кровотечений. Чтобы не допустить этих сосудистых катастроф, максимальная суточная доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 40 мг. В случае развития тромбозов доза ацетилсалициловой кислоты увеличивается до 0,5 – 1,0 г/сут. Одновременно с этим назначаются мини-дозы гепарина, а еще лучше – фраксипарин. Если же речь идет о тромбозах жизненно важных сосудов, приводящих к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту или тромбозу глубоких вен бедра, показана и тромболитическая терапия. Часто практикуемое при ИП назначение пиявок в целом малоэффективно, в то время как нередко осложняется аллергическим дерматитом.

Лечение микроциркуляторных сосудистых осложнений типа эритромелалгии, стенокардии и мигрени осуществляют ацетилсалициловой кислотой в дозе 0,3 – 0,5 г/сут, а при наличии противопоказаний к ней – и другими дезагрегантами тромбоцитов. Если эритромелалгия осложняется тромбозом мелких сосудов, используется ампутация пальца.

С другой стороны, встречающиеся после экстракции зуба кровотечения, если они не связаны с приемом ацетилсалициловой кислоты, обычно быстро останавливаются, а в прогностическом плане даже благоприятны. Крайне опасны у нелеченых больных различные оперативные вмешательства в плане возможности возникновения смертельных геморрагических или тромботических осложнений. Поэтому плановые оперативные вмешательства крайне важно проводить в периоде ремиссии, а срочные – только после тщательной подготовки больного с помощью кровопусканий и свежезамороженной плазмы. Естественно, что у таких больных должна быть своевременно отменена ацетилсалициловая кислота (обычно за 7 дней до операции), а при наличии высокого тромбоцитоза назначена терапия гидроксимочевиной в суточной дозе 2 – 3 г в комбинации с кровопусканиями или эритроцитоферезом.

У больных с гиперурикемией применяют аллопуринол в суточной дозе 300 мг – 1 г.Втожевремя для профилактики гиперурикемии на этапе циторедуктивной терапии достаточно давать аллопуринол в дозе 100 – 300 мг/сут.

Лечение постэритремической стадии заболевания имеет свои особенности. При повышенном количестве тромбоцитов и лейкоцитов, а также прогрессировании спленомегалии показаны гидроксимочевина и а-интерферон, причем последний из-за меньшей опасности развития острого лейкоза на этом этапе предпочтительнее. При прогрессирующем росте селезенки, наряду с гидроксимочевиной и а-интерфероном, используют и облучение. Однако эффект такой терапии не превышает 7 мес., а вероятность трансформации в острый лейкоз повышается. Лечение анемического синдрома у больных с постэритремической миелоидной метаплазией селезенки и миелофиброзом тождественно таковому при идиопатическом миелофиброзе. В случае появления гемолитического компонента анемии может быть оправданна и спленэктомия. Вместе с тем проводить спленэктомию из-за грозящих больному сосудистых осложнений следует крайне осмотрительно. Что касается лечения ОНЛЛ, возникающего у леченных цитостатиками больных ИП, оно проводится в согласии с ранее рассмотренными принципами терапии острых лейкемий.

Прогноз. Общая продолжительность жизни при ИП может достигать 10 и более лет. Основной причиной смерти выступают различные сосудистые осложнения. У 20 % больных развивается миелофиброз с вторичной костномозговой недостаточностью и выраженным экстрамедуллярным кроветворением в селезенке и печени. Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении возможности трансформации ИП в острый лейкоз считаются необычно высокий исходный уровень гемоглобина, а также использование для коррекции гемопоэза двух и более цитостатиков, включая редко используемый радиоактивный фосфор.

Первичный миелофиброз

Определение. Первичный миелофиброз (ПМФ), или миелофиброз с миелоидной метаплазией, – это клоновое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся хроническим течением с преимущественным разрастанием мегакариоцитарного ростка и отсюда ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза костного мозга, трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейкоэритробластической картиной крови. Он встречается с частотой 0,4 – 0,6 на 100 000 населения. Средний возраст больных 60 лет.

Этиология и патогенез. Причины ПМФ до конца не ясны. Среди возможных этиологических факторов рассматриваются неблагоприятные факторы внешней среды, включая радиацию, другие потенциальные мутагены, а также генетические особенности пациентов. Под влиянием этих или каких-то других, пока неизвестных, факторов в клетках-предшественниках гемопоэза части больных ПМФ возникают точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2

. Она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у 40 % больных ПМФ. В итоге контролируемое JAK2

-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2

-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, но не ИП, происходит замена нуклеотида в 515-й позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями. Немаловажно и то, что у некоторых больных ПМФ точечные мутации MPL

и JAK2

представлены в клетках одновременно (Lasho T. L. [et al.], 2006). Наконец, недавно было показано, что у больных ПМФ, так же как при ИП, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, ответственного за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004).

Из этих данных видно, что в последние годы молекулярные биологи, изучавшие Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, сделали резкий рывок вперед. В частности, они выявили ряд важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ.

Как и при ИП, патологический процесс при ПМФ начинается в одной клетке-предшественнике миелопоэза, которая имеет возможность для самовоспроизводства и избирательной дифференцировки в мегакариоцитопоэз. В результате у таких больных наряду с тромбоцитами наблюдается увеличение содержания и лейкоцитов, и, реже, эритроцитов.

Несмотря на лейкозную природу, образующиеся при ИМФ мегакариоциты и тромбоциты не утрачивают своей способности к синтезу тромбоцитарного ростового фактора. Последний же резко активирует рост фибробластов, а также продукцию ими большого количества ретикулиновых и коллагеновых волокон, которые и формируют миелофиброз (см. цв. вкл., рис. 5.24). Таким образом, по отношению к первичному дефекту стволовых клеток миелофиброз вторичен. Вместе с тем, сужая плацдарм костномозгового кроветворения, он создает реальную основу для формирования очагов экстрамедуллярного кроветворения, в частности в селезенке, печени и реже в лимфоузлах. Прогрессивное увеличение размеров селезенки способствует анемизации больных. В то же время активный гемопоэз в печени может привести к портальной гипертензии, расширению вен пищевода и к печеночной недостаточности.

Клиническая картина. Первичный миелофиброз чаще всего выявляется случайно после непреднамеренно сделанного анализа крови или случайного обнаружения немотивированно увеличенной селезенки. Основные же жалобы на слабость, утомляемость и дискомфорт в животе появляются позднее с присоединением анемии, повышенного распада излишне производимых лейкозных клеток и нарастающим увеличением размеров селезенки.

Кроме того, могут наблюдаться похудание, отсутствие аппетита, периодические боли в животе, связанные с инфарктами селезенки и периспленитом, бледность кожных покровов и слизистых, увеличение печени. Реже встречаются артралгии, боли в костях, непереносимость жары, лихорадка, кровотечения из слизистых желудочно-кишечного тракта, отеки и асцит.

Лабораторная диагностика. В начале заболевания уровень гемоглобина крови может быть не изменен или даже повышен. Позднее развивается анемия разной степени выраженности. Характерен выраженный пойкилоцитоз, полихромазия, наличие в крови повышенного количества ретикулоцитов, каплевидных пойкилоцитов и нормобластов (см. цв. вкл., рис. 5.25). Со стороны белой крови регистрируется немотивированный лейкоцитоз с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, как при хроническом миелолейкозе. Чрезвычайно характерна тромбоцитемия, хотя у некоторых больных может быть и тромбоцитопения. Из результатов биохимических анализов заслуживает внимания высокий уровень мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы. Пунктат костного мозга получить трудно, а в трепанате выявляются обширные поля фиброза и остеосклероза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Мысль о ПМФ должна возникать у врача при наличии у пожилых больных немотивированно увеличенной, плотной селезенки, что сопровождается выраженной лейкоэритробластической реакцией крови и увеличением в ней тромбоцитов. Подтверждают диагноз отмеченные выше данные трепанобиопсии, верифицирующие миелофиброз и остеосклероз. В отличие от хронического миелолейкоза, при ПМФ уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышен, а при цитогенетическом исследовании клеток крови или костного мозга не выявляется Ph-хромосома. Наконец, при молекулярном исследовании могут быть обнаружены мутации JAK2

и/или MPL