Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа

• Метотрексат 10 мг/м

раз в неделю; старт – за месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее – на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6 и далее каждые 6 недель.

ВЫВОДЫ:

Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности ?-клеток у детей, страдающих СД 1-го типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида; снижение потребности в инсулине к шестому месяцу терапии; прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к шестому месяцу терапии:

http://www.dissercat.com/content/

immunosupressivnaya-terapiya-v-kompleksnom-

lechenii-sakharnogo-diabeta-1-go-tipa-u-detei-0?

fbclid=IwAR0_vBXUASfNXT9Yoe_

N0w6VOFK1z8llz6d2HoafBfjbW8iEkQsBEZdKY70#

Помимо антигенспецифической терапии, особое внимание уделяется антигенспецифической генерации клеток Foxp3+Treg и их потенциальному использованию для ограничения аутоиммунитета:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23403703?fbclid=IwAR2yYZ4N2B_gZtBBHrJvaR046KUJT7bDVlikPyJIWRGpsXccZrIgkT0L4e4 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23403703?fbclid=IwAR2yYZ4N2B_gZtBBHrJvaR046KUJT7bDVlikPyJIWRGpsXccZrIgkT0L4e4)

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/?fbclid=IwAR1okJk9fin9hng1N5Uy2Xsj6sHm-me-sQ1f_1a2RRQoU8eOHm-KUAiNrgs (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/?fbclid=IwAR1okJk9fin9hng1N5Uy2Xsj6sHm-me-sQ1f_1a2RRQoU8eOHm-KUAiNrgs)

Сроки проведения терапии

Для некоторых видов терапии важны сроки, когда пациент поступил на лечение. Вот почему мы делаем исключение для пациентов с манифестацией до 120 дней – некоторые способы терапии средствами клеточной терапии и иммунотерапии наиболее эффективны в это время. При СД 1-го типа существуют три окна терапевтического вмешательства для изменения исхода болезни:

Первое – во время продромальной стадии диабета, которая может сохраняться в течение ряда лет. Лица, подверженные риску, с текущей иммунной системой, идентифицированные аутоантителами к сыворотке, специфичными для различных ?-аутоантигенов, являются кандидатами для профилактики клинического начала.

Второе – во время манифестации. Целью здесь является подавление аутоиммунности ?-клеток, спасение остаточной массы ?-клеток и, в идеале, обратное развитие симптомов и заболевания. В ранних исследованиях было доказано, что на момент постановки диагноза существует достаточная клеточная масса для лечения диабета. Введение иммуносупрессивного лекарственного средства циклоспорина A (CsA) вызывает ремиссию у новорожденных детей. Тем не менее CsA приводит к тяжелой токсичности почек, и как только терапия прекращается, у пациентов развивается рецидивирующий диабет. Поэтому мы используем простой и безопасный препарат, не дающий никаких осложнений.

Третье заключается в длительном наблюдении пациентов для защиты функции остаточных ?-клеток. Доказательства показывают, что после начала Т1D наблюдаются низкие, но устойчивые уровни С-пептида. Поэтому поддержание небольшого количества функциональной ?-массы может помочь в контроле гликемии, а также в ограничении заболеваемости:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6105696/?fbclid=IwAR0_lxGwQm_Bj7?SnT4dG0vPLNhxS-HhzTGmv-1RqpxixEGESeIdUFwb8mk

Генетические особенности. Таргетная иммунотерапия для лиц с HLA-DQ8-метилдопой

Молекулы основного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II) связаны с рядом аутоиммунных заболеваний. В частности, при сахарном диабете 1-го типа молекула DQ8 участвует в патогенезе заболевания в 60% случаев. Исследователи из США (David A. Ostrov, Aaron W. Michels et al.) в течение 10 лет искали и испытывали вещество, блокирующее антиген DQ8, in vitro и in vivo. Искомым веществом оказалась метилдопа – используемое уже более 50 лет антигипертензивное лекарственное средство. Полученные данные показывают, что терапевтическая блокировка антигена DQ8 предотвращает начало заболевания, останавливает критические взаимодействия между T- и ?-клетками, уменьшает тканеспецифическое разрушение поджелудочной железы и поддерживает толерантность к глюкозе при введении на более поздних стадиях развития диабета. После успешных испытаний in vitro и на животных проведено исследование 1b-фазы. Оценивали лечение метилдопой у 20 DQ8-положительных участников с сахарным диабетом 1-го типа в возрасте 18 – 46 лет с продолжительностью диабета не более двух лет и сохраненной эндогенной секрецией инсулина. Продолжительность исследования составила 12 недель, тестировались различные дозы препарата. У 17 из 20 участников произошло подавление представления антигена DQ8 не менее чем на 40%, причем эффект прекращался после отмены препарата:

https://www.jci.org/articles/view/97739 (https://www.jci.org/articles/view/97739)

Стратегии

иммунотерапии

после трансплантации

?-клеток

Использование мощной индукционной терапии с анти-CD3-mAb или TCDAb+TNF-?-i перспективно:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1600-6143.2011.03977.x (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1600-6143.2011.03977.x)

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708)

Персонифицированная иммунотерапия СД 1-го типа у детей с мишенью IL6:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253293 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253293)

Антигенотерапия GAD65. Экспериментально установлено, что введение GAD65-антигена Т-клеток в лимфатические узлы более эффективно. Были проведены инъекции GAD65-аутоантигенов непосредственно в паховый лимфатический узел, а не подкожно. Также была добавлена оральная терапия витамином D в качестве потенциального иммуномодулятора, хотя одно исследование показало, что функция ?-клеток не была сохранена у пациентов, получавших только витамин D. В пробном открытом клиническом испытании участвовали шесть взрослых пациентов от 20 до 22 лет, имевших манифестацию диабета менее шести месяцев. Все пациенты были GAD65-антитело-положительные и имели уровни С-пептида выше 0,12 н/моль на литр (0,36 нг на мл). Они получили инъекцию 4 мкг GAD65 в паховые лимфатические железы под ультразвуковым контролем с последующими двумя внутриузловыми введениями с одномесячными интервалами. Каждый пациент также получил витамин D (кальциферол) в пероральный раствор (2000 ЕД в сутки) в течение четырех месяцев, начиная с первого месяца до первой инъекции. Тощаковое и максимальное стимулирование уровня С-пептида от исходного уровня до шестого месяца не снижалось у шести пациентов. Через 15 месяцев средний уровень С-пептида в сыворотке оставался стабильными у четырех пациентов с увеличением на 34% уровня С-пептида натощак. Гликозилированный уровень гемоглобина и доза инсулина уменьшились у каждого пациента:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc

1616343?bclid=IwAR3hmCzozU5KmCcqcGx6uPCOS7

Cul5K4MgxxqzAFQQ5w7HKhJ5aFaYajwAs

Репрограммирование Т-клеток для предупреждения аутоиммунной атаки при СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864264?

fbclid=IwAR3tdgnmiI07Ld35ld8DfRnttdaEIbQv5Igl

C53QeMDztVDFGJfvC6tJls0

Антигенспецифическая индукция регуляторных Т-клеток для терапии диабета 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16318986?

fbclid=IwAR1bpxc7NKbRWxU3J2NEEPMKJ1LQtfNOJ

jEgB6kxLCAAODFzbeWNQADec3A

Потеря продукции инсулина, которая характеризует прогрессирующий сахарный диабет 1-го типа, может быть ослаблена путем лечения не-FcR-связывающим анти-CD3-моноклональным антителом (mAb):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19203097?fbclid=IwAR3ESqZf33QPEySjmYvQYvBbotmp0wHIOk9_swvpuwFCsdFJLJ0VsuGEIhI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19203097?fbclid=IwAR3ESqZf33QPEySjmYvQYvBbotmp0wHIOk9_swvpuwFCsdFJLJ0VsuGEIhI)

Предложена иммунотерапия сахарного диабета 1-го типа инъекциями проинсулина – предшественника в процессе биосинтеза инсулина. Этот полипептид, продуцируемый ?-клетками, призван «натренировать» Т-клетки. Последние начинают распознавать ?-клетки как безобидные и прекращают атаковать их.

Такое лечение прошли 27 пациентов с недавно (в течение 100 дней) диагностированным диабетом 1-го типа. Им вводили инъекции проинсулина каждые две или четыре недели в течение полугода. При этом еще восемь пациентов получали плацебо.

Через 12 месяцев после начала курса группе плацебо увеличили дозы инсулина в среднем на 50%, а вот группе, получавшей лечение, это не потребовалось. Никаких признаков ускоренного разрушения ?-клеток у них не обнаружилось. Также не наблюдалось никаких побочных эффектов от лечения: