Фармакотерапия гестоза

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМБИНИРОВАННЫХ ЭНЗИМНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Фибринолитический и тромболитический эффект, влияние на реологические свойства крови. Применение комбинированных энзимных препаратов запускает фибринолиз посредством активации плазминогена, который содействует деполимеризации, изменению качества фибрина и растворению микротромбов.

Энзимы также влияют на клетки крови – снижают агрегационную способность тромбоцитов и повышают эластичность эритроцитов. Некоторые работы также показали влияние системной энзимотерапии на равновесие липидов в плазме (снижение общего количества холестерина, триглицеридов и липопротеида низкой плотности).

Все эти факторы приводят к снижению вязкости крови и улучшению ее реологических свойств.

Эксперименты и клинические исследования подтвердили, что энзимные препараты ускоряют растворение тромбов и рассасывание гематом.

Противоотечный эффект. Энзимные препараты способны ускорить рассасывание уже существующего отека, а при профилактическом приеме существенно уменьшают его интенсивность. Протеиназы расщепляют экстравазально выделенный фибрин и другие протеины и пептиды, снижают их осмотический эффект и повышенное онкотическое давление в пораженной ткани. Расщепление тромбов улучшает микроциркуляцию, что в свою очередь ускоряет удаление из кровяного русла продуктов распада. В препаратах вобэнзим и флогэнзим действие энзимов усилено рутином, который стабилизирует эндотелий сосудов и препятствует экстравазации, что особенно важно при лечении гестозов.

Анальгетический эффект. Первичный анальгетический эффект энзимных препаратов обусловлен расщеплением медиаторов воспаления – протеиназами. Вторичный же анальгетический эффект объясняется вышеупомянутым снижением онкотического давления и напряжения тканей, уменьшением отека, а также улучшением микроциркуляции и, как следствие, улучшением оксигенации.

Противовоспалительный эффект. Действие энзимных препаратов на воспалительный процесс нельзя характеризовать как подавляющее, как, например, у нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В действительности энзимы оптимизируют как количественно, так и качественно течение воспалительной реакции. Упрощенно можно сказать, что энзимы укорачивают катаболическую (деградационную) фазу воспаления и ускоряют его анаболическую (репарационную) фазу.

В ходе воспаления все вышеупомянутые фармакологические эффекты действуют синергично, дополняя и усиливая друг друга. Происходит ускорение распада медиаторов воспаления, экстравазально выделенного фибрина, улучшение микроциркуляции в пораженной ткани, ограничение экссудации и ускорение рассасывания отеков.

Иммуномодулирующий эффект. Известно, что энзимы влияют на различные компоненты иммунной системы на клеточном и молекулярном уровне.

Исследования показали, что протеиназы способны модулировать функции некоторых иммуноцитов (моноцитов, макрофагов, гранулоцитов, НК-клеток и Т-лимфоцитов). Они способны, например, повышать их фагоцитарную и цитотоксическую активность, индуцируют производство некоторых цитокинов (TNF-?, IL-1-?, IL-6, IL-10, IL-12), и, наоборот, при повышенном уровне некоторых цитокинов (например, TNF-?, TGF-?) энзимы могут участвовать в их устранении.

Предполагают, что ?-2-макроглобулин, активированный связью с протеиназами в свободную, активную, «быструю» форму, может связывать избыточные молекулы цитокинов. Образовавшиеся таким образом комплексы протеиназа-?-2макроглобулина в дальнейшем элиминируются фагоцитами. Этот процесс ограничивает нежелательные последствия сверхпродукции некоторых цитокинов (например, противовоспалительного, фибротизационного).

Протеиназы также способны к выведению патогенных иммунных комплексов, которые в повышенных концентрациях блокируют функции фагоцитов. Они расщепляют циркулирующие, «слипшиеся» и осевшие в тканях иммунные комплексы, а также тормозят их продукцию.

Протеиназы также селективно влияют на экспрессию некоторых поверхностных адгезивных молекул и их рецепторов (CD4, CD44, CD54, CD80, CD106, рецептор фибронектина), которые играют важную роль в воспалительных и иммунопатологических процессах, а также в процессе метастазирования злокачественных опухолей.

Обобщая, можно сказать, что влияние системной энзимотерапии на иммунную систему нельзя охарактеризовать ни как иммуноподавляющее, ни как иммуностимулирующее.

Наиболее подходящим термином для этого влияния является «иммунонормализующее действие». Протеиназы способны влиять на процессы в иммунной системе на самых различных ее уровнях, оказывая при этом регулирующее воздействие.

Эффект потенцирования.Вэкспериментах было доказано, что отдельные протеиназы и их комбинации повышают концентрацию антибиотиков, химиотерапевтических препаратов и некоторых других лекарств в крови и тканях. Это явление объясняется способностью этих протеиназ улучшать микроциркуляцию и реологию крови.

В заключение можно сказать, что широкий спектр лечебных эффектов энзимных препаратов можно объяснить их воздействием на ключевые физиологические и патофизиологические процессы, протекающие в организме.

СИСТЕМНАЯ ЭНЗИМОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

Системная энзимотерапия и гестоз. В ряде исследований [Репина М. А., Корзо Т. М., 1996, 1999] показано значение системной энзимотерапии в профилактике и лечении ряда тяжелых осложнений беременности и гинекологических заболеваний. Одним из таких осложнений является гестоз, который можно охарактеризовать как острую патологию эндотелия, острую патологию микроциркуляторного русла, в результате которой в течение нескольких недель развивается тяжелая, вплоть до необратимой, полиорганная недостаточность. Главным патологическим аспектом микроциркуляторных нарушений при гестозе является дисбаланс между тромбогенным потенциалом тромбоцитарного звена гомеостаза и тромборезистентностью сосудистой стенки. Мощная индукция агрегации тромбоцитов, в свою очередь, приводит к активации коагуляционного (плазменного) потенциала с развитием тромбинемии на фоне истощения фибринолитической и противосвертывающей систем. Нарушения периферического кровообращения и развитие хронической формы синдрома ДВС ухудшают тканевый метаболизм, усугубляют гипоксию, способствуя дистрофическим и некробиотическим процессам в тканях.

В настоящее время предложено значительное число способов коррекции нарушений гемостаза при гестозе, но все они направлены на отдельные звенья патогенеза, не влияют на весь комплекс патологических изменений в сосудах. В то же время надежным методом воздействия на гемостаз является системная энзимотерапия. Природное происхождение ферментных препаратов и их безопасность открывают широкие перспективы их использования у беременных с гестозом.

М. А. Репина (1999) исследовала препарат вобэнзим у 60 беременных с гестозом средней тяжести. Назначали 5 таблеток 3 раза в день за 40 – 45 мин. до еды в течение 2 нед. Назначение большого количества таблеток объясняется низкой абсорбцией препарата эндотелиоцитами тонкой кишки. Группу сравнения составили 100 беременных с аналогичными сроками беременности, аналогичной тяжестью и длительностью гестоза, которые получали традиционные способы лечения гестоза (спазмолитические, седативные, гипотензивные препараты и др.).

У пациенток, получавших вобэнзим, через 10 – 14 дней наступило значительное улучшение, что позволило пролонгировать беременность до срочных родов. В 73,3 % случаев роды произошли через естественные родовые пути, в 26,7 % – путем кесарева сечения по показаниям, не связанным с гестозом (рубец на матке, узкий таз и др.), не отмечено увеличения объема кровопотери ни в случаях естественных родов, ни в случаях оперативного родоразрешения.

В группе пациенток, получавших общепринятое лечение, 10 % родоразрешены досрочно, 34 % – оперативным путем, что в основном было связано с нарастанием тяжести токсикоза. Соответственно лучше в группе леченных вобэнзимом оказались исходы для плода – выше оценка по шкале Апгар, больше масса тела, реже гипотрофия.

Системная энзимотерапия способствовала нормализации плацентарного кровообращения, микроциркуляторного потенциала в целом, о чем свидетельствуют не только клинические, но и лабораторные данные, посвященные исследованию гемостаза.

Известно, что нарушения в системе гемостаза проявляются уже на доклинической стадии гестоза в виде повреждения микроциркуляторного (сосудисто-тромбоцитарного) звена. У беременных с гестозом резко усилена функциональная активность тромбоцитов, что подтверждается в тестах с аденозиндифосфатом (АДФ), ристомицином, коллагеном. Гиперагрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, позволяет судить о повышении их первичной агрегации, которая является обратимой: гиперагрегацию тромбоцитов с ристомицином можно трактовать как показатель повреждения эндотелия микрососудов (основной мембраны и микроволокон эластина), а усиление агрегации с коллагеном характеризует фазу секреции, в ходе которой происходит высвобождение содержимого из альфа- и плотных гранул, что приводит к нарастанию количества активированных тромбоцитов (феномен «снежного кома»). Одновременно отмечена тенденция к тромбоцитопении, которая имеет вторичный характер и связана с повышенным потреблением тромбоцитов.

В физиологическом состоянии тромбоциты имеют дискоидную форму (дискоциты) и фактически не способны к агрегации. Усиление активности тромбоцитов приводит к последовательному появлению их активированных и рефрактерных форм: дисковидных тромбоцитов с отростками (дискоэхиноцитов, «круглых» тромбоцитов с увеличивающимся числом отростков и другими морфологическими характеристиками), сфероцитов, сфероэхиноцитов. Результаты исследования М. А. Репиной (1999) показали, что даже в случае нетяжелой преэклампсии морфология тромбоцитов существенно меняется: повышается содержание дискоэхиноцитов, т. е. форм, инициирующих внутрисосудистый тромбоз.

На фоне лечения вобэнзимом быстро и достоверно возрастает число тромбоцитов, происходит снижение агрегационной активности тромбоцитов. Уже на 7 – 8-е сутки достоверно увеличивается, а к 12 – 14-м суткам приема вобэнзима соответствует норме беременных число дискоцитов, уменьшается число тромбоцитов, вовлеченных в агрегацию, и число малых агрегатов на 100 свободных клеток. Таким образом, после проведения 12 – 14-дневного курса системной энзимотерапии гестоза внутрисосудистая активация тромбоцитов соответствует норме беременных в III триместре беременности.

В то же время на фоне традиционного лечения гестоза изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза имеют противоположный характер. Прогрессирует относительная тромбоцитопения, еще больше возрастает агрегация тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном, нарастает число активированных форм дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов. Заметно увеличивается число тромбоцитов, вовлеченных в агрегацию, и число малых агрегатов на 100 свободных тромбоцитов. Это свидетельствует о дальнейшем затруднении микроциркуляции у беременных с гестозом, а также о том, что традиционная терапия гестоза не обеспечивает нормализации морфологии и функции тромбоцитов, не препятствует дальнейшему ухудшению состояния гемостаза. Напротив, назначение вобэнзима беременным с гестозом эффективно улучшает периферическую циркуляцию за счет нормализации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и предотвращения патологического образования микроагрегатов.

Одновременно отмечено положительное влияние вобэнзима на коагуляционный гемостаз: достоверно увеличивается и к 12 – 14-м суткам лечения достигает нормальных значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), намечается тенденция к уменьшению активности VIII фактора, достоверно возрастает активность естественных антикоагулянтов – антитромбина III и протеина C, снижается процент положительных результатов этанолового теста.

Таким образом, системная энзимотерапия способствует восстановлению динамического равновесия между свертывающим и противосвертывающим потенциалами системы гемостаза.

Динамику изменений в системе гемостаза подтверждают данные ультразвукового исследования плаценты: до лечения вобэнзимом плацентарная недостаточность была выявлена в 70 % случаев, после лечения она сохранялась в 51 % случаев. На фоне традиционной терапии число беременных с плацентарной недостаточностью увеличилось с 86 до 98 %.

Нами [Абрамченко В. В. и др., 1996, 1999, 2000] исследована роль фиксированных в плаценте иммунных комплексов в патогенезе гестоза. Иммунные комплексы, фиксированные в плаценте, привлекают исследователей как вероятные индукторы воспаления и локального повреждения тканей плаценты, что может привести к нарушению ее функции. Имеются данные о наличии в тканях плаценты NO-синтазы-фермента, ответственного за продукцию оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором и играющего значительную роль в регуляции маточно-плацентарного кровотока и артериального давления. Предполагается, что снижение продукции оксида азота играет определенную роль в развитии гестоза. Связь наличия фиксированных в плаценте иммунных комплексов с повреждением ее структурных элементов, активностью NO-синтазы и продукцией оксида азота в тканях плаценты не ясна. В настоящее время все большее распространение получает системная энзимотерапия, широкий спектр которой основан на ее способности оказывать положительное влияние на иммунитет, воспалительный процесс, фибринолиз, реологические свойства крови и микроциркуляцию. Известен позитивный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе, одним из основных эффектов которой является расщепление и элиминация иммунных комплексов из организма.

Однако связь между положительным лечебным действием ферментных препаратов при гестозе и их влиянием на формирование и выведение иммунных комплексов не изучена. Исследования, направленные на выявление этой связи, могли бы не только обосновать целесообразность применения системной энзимотерапии, но и уточнить патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии этой патологии.

Таким образом, иммунолюминесцентное исследование показало, что в последах женщин контрольной и основной групп обнаруживаются иммуноглобулины класса A, M, G с различной частотой. По сравнению с контрольной группой в последах женщин основной группы достоверно (p < 0,01) чаще обнаруживали IgA (18,2 и 56,5 % соответственно), IgM (27,2 и 86,9 % соответственно) и IgG (45,5 и 84,7 % соответственно). В последах женщин контрольной группы преобладали IgG и реже выявлялись IgM и IgA.

В результате клинических исследований показано, что для последов женщин, перенесших гестоз, в отличие от женщин контрольной группы, было характерно повышенное содержание фиксированных иммунных комплексов. При гестозе наблюдалось достоверное увеличение частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов по сравнению с частотой их обнаружения в последах женщин контрольной группы. В последах женщин основной группы иммунные комплексы были обнаружены в 82,6 % случаев, тогда как в последах женщин контрольной группы – в 18,2 %.

Фиксированные иммунные комплексы чаще выявлялись в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках, чем в центральной зоне плаценты. В плацентарной ткани иммунные депозиты находились на базальной мембране ворсинчатого хориона, в синцитиотрофобласте и в эндотелии сосудов ворсин хориона и хориальной пластины. Во внеплацентарных оболочках они локализовались на базальной мембране амниона, в хорионеивдецидуальной ткани.

Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последе, их состав и локализация находятся в прямой зависимости от степени тяжести гестоза. Установлена связь между частотой обнаружения и состава иммунных комплексов с наличием и степенью протеинурии: этому свидетельствует участие иммунных комплексов в нарушении функции почек при гестозе.

Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов при плацентарной недостаточности достоверно возрастала в центральной зоне плаценты и резко увеличивалось содержание иммуноглобулинов A в составе иммунных комплексов. Связь локализации фиксированных иммунных комплексов в различных отделах последа и их состава с наличием плацентарной недостаточности говорит об их участии в повреждении тканей плаценты и формировании плацентарной недостаточности.

Особое внимание обращалось на изменения в зонах отложения иммунных комплексов при гистологическом исследовании последа. Обнаружено, что именно в этих зонах наблюдаются наиболее выраженные повреждения структурных элементов плаценты. Наиболее значимыми из них оказались очаговые разрушения синцитиотрофобласта, повреждение эндотелия сосудов, массивные отложения фибриноида и лимфоидная инфильтрация в зонах повреждения с развитием циркуляторных нарушений и некротических процессов в окружающей ткани.

Выявлено достоверное снижение NO-синтазной активности в плаценте при гестозе, что говорит об участии оксида азота в патогенезе гестоза. Снижение NO-синтазной активности сочетается также с наличием фиксированных иммунных комплексов и выраженностью гистологических повреждений в плаценте.

Системную энзимотерапию получали беременные с нефропатией I ст., в результате чего было получено подтверждение, что применение вобэнзима при нефропатии оказывает положительное воздействие на выраженность отечного синдрома и протеинурию, величину артериального давления и частоту гипоксии плода в родах.

В последах женщин, получавших вобэнзим, частота выявления фиксированных иммунных комплексов была в 2,5 раза меньше, чем в последах женщин группы сравнения. Она составила 29,4 %, тогда как в группе сравнения – 75 %. При этом в последах женщин, получавших системную энзимотерапию, наименьшая частота обнаружения иммунных комплексов наблюдалась во внеплацентарных оболочках, тогда как в группе сравнения во внеплацентарных оболочках и периферических отделах плаценты их обнаруживали чаще (64,9 и 67,9 %).

При гистологическом исследовании выявлено значительное уменьшение инволютивно-дистрофических процессов в плацентах женщин, получавших вобэнзим, в отличие от плацент женщин группы сравнения. Достоверно реже, чем в группе сравнения, встречались массивные отложения фибриноида и ворсины, замурованные в фибриноид, а также очаговые разрушения синцитиотрофобласта.

Гистохимическое исследование показало, что NO-синтазная активность в центральных отделах плацент женщин обеих групп существенно не отличалась. В плацентах женщин обеих групп преобладали участки со средней активностью NO-синтазы (56,7 и 45,0 %).

Определение содержания суммарных нитратов и нитритов в моче беременных, получавших системную энзимотерапию, показало, что достоверных изменений в их экскреции не происходит.

Таким образом, положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе сочетается с уменьшением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов и связанных с ними структурных повреждений плаценты.

Выявленная связь иммуноморфологических, гистологических и гистохимических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений гестоза, сочетание положительного лечебного действия системной энзимотерапии с уменьшением содержания иммунных комплексов в последе указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе этого заболевания.

В составе комплексной терапии гестоза целесообразно применять препараты системной энзимотерапии. Назначение вобэнзима следует проводить курсом 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день. Показанием для назначения вобэнзима являются отеки беременных и нефропатия I – II ст.

Значительна возможность системной энзимотерапии при воспалительных заболеваниях в акушерско-гинекологической практике: послеродовом эндометрите, тромбозе глубоких вен таза и конечностей, сепсисе, при эктопиях шейки матки, эндоцервиците, сальпингоофорите, гнойных заболеваниях матки, придатков, малого таза.