Фармакотерапия гестоза

Снижение NO-синтетазной активности в тканях плаценты при гестозе, выраженность которого зависит от степени тяжести заболевания, говорит об участии оксида азота в патогенезе гестоза. Снижение NO-синтетазной активности сочетается также с наличием фиксированных иммунных комплексов и выраженностью гистологических повреждений в плаценте. В местах массивного отложения фибриноида активность NO-синтетазы практически отсутствовала. Наиболее выраженные иммунные, гистологические и гистохимические изменения наблюдаются в периферических отделах плаценты и зависят от степени тяжести гестоза. Это позволяет считать снижение NO-синтетазной активности в плаценте и, следовательно, уменьшение продукции оксида азота одним из механизмов патогенного действия иммунных комплексов.

О синтезе оксида азота мы судили не только по наличию NO-синтезирующего фермента в плаценте, но и косвенно – путем определения продуктов обмена оксида азота, нитратов и нитритов в моче. Исследования проводили на 38 – 40-й нед. беременности.

При гестозе происходило повышение экскреции нитратов и нитритов с мочой (табл. 6). Их среднее содержание в моче беременных при нефропатии I ст. было в 4,4 раза выше, а при нефропатии II и III ст. в 9,3 раза выше, чем в моче беременных контрольной группы.

Таблица 6

Суммарное содержание нитратов и нитритов в моче обследованных женщин

Примечание. Отличие от показателя в контрольной группе: * – при p < 0,01; ** – при p < 0,001; отличие от показателя в группе с нефропатией I ст.: ° – при p < 0,01.

При нефропатии I ст. чаще наблюдалось низкое содержание нитратов и нитритов в моче, характерное для доношенного срока физиологической беременности. Повышенные значения суммарного содержания нитратных и нитритных ионов в моче были характерны для беременных с более длительным течением гестоза, наличием протеинурии и плацентарной недостаточности. При нефропатии II – III ст. у всех беременных отмечалось резкое повышение содержания нитратов и нитритов в моче. Таким образом, экскреция нитратов и нитритов с мочой у беременных с гестозом зависит от степени тяжести, длительности и клинических проявлений заболевания, что свидетельствует в пользу участия оксида азота в патогенезе гестоза.

Системную энзимотерапию получали беременные с нефропатией I ст. Вобэнзим назначали при сроках беременности 36 – 37 нед. в течение 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день.

Результаты иммуноморфологического, гистологического и гистохимического исследования плацент этих женщин сравнивали с соответствующими характеристиками плацент женщин с нефропатией I ст., получавших обычную терапию. Беременные, получавшие вобэнзим, и беременные группы сравнения не отличались по возрасту, частоте и характеру соматической патологии, гинекологических заболеваний, числу беременностей и родов. В обеих группах преобладали первобеременные, первородящие. Достоверных различий в продолжительности гестоза, величине среднего систолического и диастолического артериального давления и степени протеинурии на момент поступления в стационар у беременных этих групп не было (табл. 7).

Таблица 7

Течение гестоза у беременных, получавших вобэнзим,и у беременных группы сравнения

Отеки и гипертензия имели место у всех беременных. Протеинурия отсутствовала у 4 женщин, получавших вобэнзим (23,6 %), и у 4 женщин группы сравнения (14,3 %). Плацентарная недостаточность была выявлена у 5 беременных, получавших вобэнзим,иу7беременных группы сравнения (29,4 и 25 % соответственно).

На фоне проводимой терапии динамика артериального давления была сходной у беременных обеих групп. Отечный синдром сохранялся у 71,4 % беременных группы сравнения до времени родоразрешения. В группе беременных, получавших системную энзимотерапию, на 12 – 14-й день лечения отеки сохранялись лишьу4из17женщин (23,5 %). Отличие в частоте выявления отеков на фоне лечения между сравниваемыми группами было статистически достоверным. Протеинурия у беременных группы сравнения сохранялась до родоразрешения у всех женщин, имевших ее при поступлении в стационар. В группе женщин, получавших вобэнзим, ко времени родоразрешения протеинурия сохранялась у половины беременных. Все беременные обеих групп были родоразрешены в срок. В родах у 67,9 % женщин группы сравнения отмечалось повышение артериального давления. В группе женщин, получавших системную энзимотерапию, повышение артериального давления в родах отмечалось достоверно (p < 0,05) реже (41,2 %). Кроме того, в группе сравнения достоверно (p < 0,05) чаще отмечалась гипоксия плода в родах (32,1 и 5,9 % соответственно). Таким образом, применение вобэнзима при нефропатии оказывает положительное воздействие на выраженность отечного синдрома и протеинурию, величину артериального давления и частоту гипоксии плода в родах.

В последах женщин, получавших вобэнзим, в 1,5 раза реже обнаруживались иммуноглобулины классов A и G, и почти в 2 раза реже встречались IgM (табл. 8).

Таблица 8

Частота выявления иммуноглобулинов классов A,MиG в последах обследованных женщин

* Отличие при p < 0,01.

Частота выявления фиксированных иммунных комплексов в последах женщин, получавших вобэнзим, была в 2,5 раза меньше, чем в последах женщин группы сравнения. Она составила 29,4 %, тогда как в группе сравнения – 75 %. При этом в последах женщин, получавших системную энзимотерапию, наименьшая частота обнаружения иммунных комплексов наблюдалась во внеплацентарных оболочках, тогда как в группе сравнения во внеплацентарных оболочках и периферических отделах плаценты их обнаруживали чаще (табл. 9).

Таблица 9

Частота выявления иммунных комплексов в различных отделах последов обследованных женщин

* Отличие при p < 0,01.

При гистологическом исследовании выявлено значительное уменьшение инволютивно-дистрофических процессов в плацентах женщин, получавших вобэнзим, в отличие от плацент женщин группы сравнения. Достоверно (p < 0,05) реже, чем в группе сравнения, встречались массивные отложения фибриноида и ворсины, замурованные в фибриноид, а также очаговые разрушения синцитиотрофобласта.

Гистохимическое исследование показало, что NO-синтетазная активность в центральных отделах плацент женщин обеих групп существенно не отличалась. В плацентах женщин обеих групп преобладали участки со средней активностью NO-синтетазы (56,7 и 45,0 %). Следует отметить, что при нефропатии I ст. NO-синтетазная активность в центральной части плаценты не изменялась по сравнению с контрольной группой. В периферических отделах плацент женщин, получавших системную энзимотерапию, наблюдалось некоторое увеличение количества участков со средней активностью (47,5 и 60,0 %) и уменьшение количества участков с низкой активностью NO-синтетазы (40,0 и 26,7 %) по сравнению с этими показателями в плацентах женщин группы сравнения. Однако эти различия не были статистически достоверными.

Определение содержания суммарных нитратов и нитритов в моче беременных, получавших системную энзимотерапию, показало, что достоверных изменений в их экскреции не происходит. Средняя величина содержания ионов NO

иNO

до начала лечения вобэнзимом составила 21,5 ± 6,5 нмоль/л, на фоне лечения – 32,1 ± 6,6 нмоль/л.

Таким образом, положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе сочетается с уменьшением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов и связанных с ними структурных повреждений плаценты.

Выявленная связь иммуноморфологических, гистологических и гистохимических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений гестоза, сочетание положительного лечебного действия системной энзимотерапии с уменьшением содержания иммунных комплексов в последе указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе этого заболевания.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.

• При гестозе в последе происходит отложение иммунных комплексов на базальной мембране ворсин хориона, эндотелия сосудов ворсин и хориальной пластины, на базальной мембране амниона, в хорионеивдецидуальной ткани внеплацентарных оболочек. Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины классов A, M и G, в тканях последа при гестозе (82,6 %) значительно превышает частоту их обнаружения при неосложненной гестозом беременности (18,2 %). Иммуноморфологические изменения преимущественно наблюдаются в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках и менее выражены в центральной части плаценты.

• Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последе, их состав и локализация зависят от степени тяжести гестоза, его клинических проявлений и наличия плацентарной недостаточности.

• Наличие иммунных комплексов сочетается с очаговыми поражениями синцитиотрофобласта и эндотелия сосудов, массивными отложениями фибриноида и лимфоцитарной инфильтрацией в зонах повреждения с развитием циркуляторных нарушений и некротических процессов в окружающей ткани.

• При гестозе происходит снижение NO-синтетазной активности в плаценте, выраженность которого зависит от степени тяжести нефропатии.

• Снижение NO-синтетазной активности в плаценте связано с наличием фиксированных иммунных комплексов, при нефропатии I ст. оно определяется в периферических участках и при нефропатии II и III ст. распространяется на центральную часть плаценты.

• Гестоз сопровождается достоверным повышением экскреции ионов NO

иNO

с мочой. Уровень экскреции нитратных и нитритных ионов зависит от степени тяжести гестоза.

• Положительный клинический эффект системной энзимотерапии вобэнзимом при нефропатии проявляется уменьшением отеков и протеинурии, снижением артериального давления и частоты гипоксии плода в родах.

• Системная энзимотерапия приводит к уменьшению частоты выявления иммунных комплексов в плаценте (29,4 % в отличие от 75,0 % в группе сравнения).

• Связь иммуноморфологических, гистохимических и гистологических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений нефропатии указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе гестоза.

• В составе комплексной терапии гестоза целесообразно применять препараты системной энзимотерапии. Назначение вобэнзима следует проводить курсом 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день.

• Показанием для назначения вобэнзима являются отеки беременных и нефропатия I ст. [Абрамченко В. В., Габелова К. А., 1996; Габелова К. А., 1999].

ОКСИД АЗОТА И ГЕСТОЗ

При обсуждении теоретических аспектов системы оксида азота при беременности, а также клинического обоснования этой системы Chwalisz, Garfield (1996) в своих исследованиях, проведенных на беременных крысах и морских свинках, продемонстрировали, что угнетение синтеза оксида азота (NO) путем применения L-нитроаргининметилэстера (L-NAME) приводит к появлению гипертензии, протеинурии и ВЗРП, которые являются классическими симптомами преэклампсии. У морских свинок выраженная дилатация маточно-плацентарных артерий начинается с середины беременности и прогрессирует до окончания срока беременности. Дилатация маточно-плацентарных артерий, очевидно, наступает, когда начинается инвазия клетками трофобласта с одновременной экспрессией эндотелиальной (eNOS) и макрофагальной (iNOS) NO-синтетазой, которые обнаружены по соседству с сосудами, т. е. до инвазии трофобласта в артериальную стенку. Таким образом, у морских свинок физиологическая дилатация маточно-плацентарных артерий не является следствием деструкции медиа (мышечная (средняя) оболочка стенки кровеносного сосуда), а скорее эффектом NO на периартериально-инвазивные клетки трофобласта. Таким образом, NO может быть ключевым фактором в регуляции плацентарной перфузии.

На модели крыс развитие преэклампсии и изменения артериального давления (АД) в поздние сроки беременности продолжают сохранять бифазный характер после инфузии L-NAME. Вначале имеет место повышение АД, которое временно снижается непосредственно перед родами, повышение АД в послеродовом периоде показывает, что изменение уровней стероидных гормонов может оказаться способным изменить величину АД в ответ на введение L-NAME. У беременных крыс одновременное введение L-NAME в послеродовом периоде повышает АД, причем это повышение наблюдается более продолжительное время. Эстрадиол не оказывал эффекта, улучшающего на L-NAME ответы у беременных крыс. Эти результаты подтверждают, что именно прогестерон, а не эстрадиол играет важную роль в контроле плодовой перфузии и сосудистой адаптации артериального давления во время беременности.

Оксид азота является сильным релаксирующим соединением для матки in vitro и in vivo. С другой стороны, угнетение NO вызывает симптомы, идентичные для преэклампсии у беременных крыс и морских свинок. Можно полагать, что два основных осложнения беременности, преждевременные роды и преэклампсия, могут рассматриваться как состояние дефицита NO. При этом при преждевременных родах в этот процесс вовлекается сама маточная ткань, а при преэклампсии уменьшается синтез NO, что, очевидно, и проявляется в маточных и периферических кровеносных сосудах.

NO-доноры могут оказаться эффективными в профилактике и лечении преэклампсии и ВЗПР. Учитывая то, что в исследованиях Chwalisz, Garfield (1996) показано, что прогестерон может модулировать синтез NO или его действие, комбинация прогестерона с NO-донорами может оказаться более эффективной, чем монотерапия NO при этих патологических состояниях.

Весьма важной представляется работа Morris (1996), в которой изучено содержание NO при преэклампсии по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Автор изучил синтез и метаболизм NO в плаценте, плацентарном ложе и в амниотической жидкости. Кальцийзависимая и кальцийнезависимая NO-синтетазная (NOS) активность имела место в плацентарных ворсинках. Результаты показывают, что индуцированная NO-синтетазная активность (iNOS) является кальцийнечувствительной изоформой, которая в норме образуется в ответ на цитокины, присутствующие в плаценте. Можно утверждать, что iNOS – мессенджер RNA, передающий сигнал, – присутствует в плаценте, что доказывается полимеразной цепной реакцией (PCR), а экспрессия белка – иммуногистохимически. Имеет место уменьшение в активности NOS в плацентарных ворсинках в процессе гестации. При беременности, осложненной преэклампсией в ВЗРП, отмечается существенное снижение активности NOS в плацентарных ворсинках по сравнению с нормотензивными беременными.

В то же время ни в одной из трех изученных автором групп беременных не выявлено ни уменьшения концентрации L-аргинина (субстрата синтеза оксида азота), ни повышения асимметричного диметиларгинина (эндогенного ингибитора NO-синтетазы).

Нитрит, продукт оксидации NO, был измерен в амниотической жидкости методом хемилюминесценции. Установлено, что в поздние сроки беременности имеет место уменьшение уровня нитритов в амниотической жидкости на 80 %.