Фармакотерапия гестоза

Примером специфических нарушений метаболизма витаминных кофакторов, которые поддаются коррекции высокими дозами витаминов, является гомоцистеинурия с биохимическим дефектом цистатионин-синтетазы. Лечение — пиридоксин (витамин B

).

СИНТЕЗ ЦИСТЕИНА ИЗ СЕРИНА И ГОМОЦИСТЕИНА

Кроме того, что гомоцистеин – предшественник метионина в цикле активированной метильной группы, он является также промежуточным продуктом синтеза цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина. Эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент цистатионин-синтетаза. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и ?-оксобутират под действием еще одного пиридоксалевого фермента цистатиониназы. Суммарное уравнение этих двух реакций имеет следующий вид:

гомоцистеин + серин ? цистеин +?-оксобутират

    [Страйер Л., 1985].

Таким образом, гомоцистеинурия относится к генетическим заболеваниям, обусловленным дефектами определенных ферментов, в частности цистатионин-?-синтетазы. У млекопитающих цистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты серина. Метионин поставляет для синтеза цистеина атом серы, а серин – углеродный скелет. Конечный результат этой сложной последовательности заключается в замене OH-группы серина на SH-группу, получаемую от метионина, что и приводит к образованию цистеина [Ленинджер А., 1985].

ГОМОЦИСТЕИН И ДЕФЕКТ НЕВРАЛЬНОЙ ТРУБКИ

Гипергомоцистеинемия – относительно новая концепция в акушерстве и гинекологии. Гомоцистеин является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин и дефект невральной трубки обусловлены генетическими и другими факторами. Фолиевая кислота – одна или в сочетании с мультивитаминами – предохраняет от дефектов невральной трубки. Наиболее обстоятельно эти данные изложены в обзоре De Bree et al. (1997). В Англии было проведено обстоятельное исследование (MRC, 1991), в котором было показано, что ежедневный прием 4 мг фолиевой кислоты с другими витаминами уменьшает на 72 % повторяющиеся дефекты невральной трубки. В Венгрии назначают 800 мкг/сут. фолиевой кислоты [Czeizel, Dudas, 1991].

Как известно, закрытие невральной трубки происходит с 21-го по 28-й день с момента зачатия, и при наличии дефекта в ростральном отделе возникает анэнцефалия, а в каудальном — spina bifida. Расстройства метаболизма гомоцистеина связаны с дефектами невральной трубки. Steegers-Theunissen et al. (1991) первыми представили связь метаболизма гомоцистеина и фолата как причинный фактор в дефектах невральной трубки, и эти исследования были продолжены в последующие годы [Steegers-Theunissen et al., 1994; Mills et al., 1995; Van der Put et al., 1995]. Так, Mills et al. (1995) показали, что при сравнении витамина B

и гомоцистеина отмечены высокие уровни последнего. Когда потребность фолиевой кислоты является неадекватной, то в плазме крови повышается уровень гомоцистеина.

При этом уровень гомоцистеина плазмы тесно связан с количеством эритроцитов и концентрацией фолата в сыворотке крови [O’Keefe et al., 1995] и, кроме того, является чувствительным индикатором состояния обмена фолата. Также мы считаем важным обратить внимание на исследование Van der Put et al. (1997), которые обнаружили четкую закономерность: если в плазме крови были низкие уровни фолата, то отмечалось повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у 60 из 63 беременных женщин со spina bifida (25 перцентилей фолата в плазме и 75 перцентилей уровня гомоцистеина; уровни витамина B

были существенно выше у матерей со spina bifida).

В то же время были обнаружены скрытые формы spina bifida у беременных и их отцов. В этой связи считаем необходимым обратить внимание на тот факт, что в плазме крови гомоцистеин может быть в низких концентрациях при добавлении с пищей фолиевой кислоты [Clarke et al., 1998]. Любопытно отметить, что у здоровых добровольцев применение фолата или фолиевой кислоты также снижает концентрацию гомоцистеина в плазме крови.

Метионин-гомоцистеин является начальной цепью в метаболизме фолиевой кислоты и витамина B

. Генная мутация энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы является фактором риска развития spina bifida, при этом в 2 раза повышается риск развития дефекта невральной трубки [Van der Put et al., 1995, 1997].

Установлено, что 5 – 15 % общей популяции гомозиготны, и у них в эритроцитах и в плазме крови фолата существенно меньше, что повышает потребность в приеме фолата у ряда людей [Molloy et al., 1997].

ГОМОЦИСТЕИН И СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Clarke et al., 1991]. Это выявлено при наблюдении более чем за 10 000 субъектов. При гипергомоцистеинемии закономерно прослеживается повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 9 раз (по данным эпидемиологических исследований).

Тромбоз вен также является фактором риска при наличии гипергомоцистеинемии [Den Hejer et al., 1977]. Эти явления (гипергомоцистеинемия и эпизоды тромбоэмболических осложнений) наблюдаются у женщин при применении оральных контрацептивов, в постменопаузе, в послеоперационном периоде или во время беременности, а также в послеродовом периоде. Однако в ряде рандомизированных, контролируемых исследований показано, что действие витаминов, включая и фолиевую кислоту, и их влияние на уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний предстоит еще определить.

Представляет интерес вопрос о том, какую роль играет полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (Methylenetetrahydrofolate redustase – MTHFR) в развитии преэклампсии. Установлено, что мутация С 677Т MTHFR-гена была существенно повышена у японских женщин с преэклампсией (24 %) по сравнению со здоровыми беременными (11 %) и здоровыми взрослыми людьми (11 %); это было калькулировано для гомозиготного генотипа [Sohda et al., 1997] и в присутствии фактора V Лейдена. В остальной популяции при гомозиготном генотипе (TJ) она обнаружена в 29,8 % по сравнению с 18,6 % в контроле. Наличие фактора V Лейдена дает высокий процент осложнений при беременности [Grandone et al., 1997]. В этой связи, безусловно, решающую роль играет назначение фолиевой кислоты и витамина B

, которые приводят к снижению уровней гомоцистеина у беременных с преэклампсией, внутриутробной задержкой развития плода и гипергомоцистеинемией [Leeda et al., 1998].

• Гомоцистеин способствует активизации дисфункции эндотелия при преэклампсии.

Rajkovic et al. (1997) сообщили о повышении уровня гомоцистеина у первородящих женщин, живущих в Америке, при преэклампсии и расценивают это повышение гомоцистеина как тест во время родоразрешения. При этом уровни гематокрита не отличались в обеих группах, исключая гемоконцентрацию.

В другой работе Rajkovic et al. (1999) был определен уровень гомоцистеина в послеродовом периоде у африканских женщин, беременность и роды у которых были осложнены эклампсией и преэклампсией. В частности, в Зимбабве было обследовано 33 родильницы, перенесших эклампсию, и 138 родильниц с преэклампсией. Уровень гомоцистеина определялся в плазме крови после родов классическим методом – высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимическим методом. Установлено, что средний уровень гомоцистеина в плазме крови у родильниц, перенесших эклампсию, был на 33 % выше (12,54 мкмоль/л), а перенесших преэклампсию при беременности – на 21 % выше (12,77 мкмоль/л) по сравнению с контролем – нормотензивными родильницами (9,93 мкмоль/л) (p < 0,001). Кроме того, установлено, что у первородящих при наличии повышенной концентрации гомоцистеина риск развития преэклампсии был в 12,9 раза выше по сравнению с повторнородящими, но без повышения концентрации гомоцистеина. При наличии ожирения повышение уровня гомоцистеина повышает в 7,9 раза риск развития преэклампсии. Таким образом, в послеродовом периоде у африканских женщин Зимбабве концентрация гомоцистеина в плазме крови выше при наличии перенесенной при беременности и в родах преэклампсии и эклампсии по сравнению с нормотензивными родильницами.

Несмотря на то что данные о содержании гомоцистеина в послеродовом периоде ограниченны [Anderson et al., 1992], все же необходимо отметить, что гипергомоцистеинемия может приводить к повреждению эндотелия сосудов путем генерации липидной пероксидации и свободнорадикального окисления и нарушением выделения базального уровня оксида азота (NO) из эндотелия сосудов [Stamler et al., 1993], а применение фолиевой кислоты, витаминов B

и B

может снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и таким образом снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [Malinow et al., 1994].

Выявлена высокая корреляционная зависимость между повышением уровня гомоцистеина и развитием преэклампсии, а также связь гипергомоцистеинемии и хронической артериальной гипертензии с антифосфолипидным синдромом, ожирением при беременности, сахарным диабетом беременных среди первородящих женщин.

В современной работе финских ученых Laivuori et al. (1999) установлено, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови обратно пропорционально инсулиновой чувствительности при преэклампсии. Данные работы указывают, что при преэклампсии отмечаются высокие уровни гомоцистеина в плазме крови с инверсионной связью с инсулиновой чувствительностью. Эти наблюдения подтверждают сообщения других авторов о том, что гипергомоцистеинемия является фактором развития риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [Stampfer et al., 1992; Graham et al., 1997], что, вероятно, обусловлено повреждением клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов [Welch, Loscalzo, 1998]. В настоящее время хорошо проиллюстрировано, что при преэклампсии имеется повреждение клеток эндотелия сосудов и повышение агрегации тромбоцитов [Roberts et al., 1993], а также повышение уровня гомоцистеина [Rajkovic et al., 1997, 1999]. Важно отметить и другой важный для клиники факт – у беременных женщин, которые имели в анамнезе тяжелую преэклампсию [Dekker et al., 1995] или отслойку плаценты (инфаркты плаценты) [Goddijn-Wessel et al., 1996; Owen et al., 1997], отмечено повышение базального уровня гомоцистеина или его повышение через 6 ч после приема метионина (субстрата для повышения синтеза гомоцистеина).

У беременных при наличии преэклампсии отмечено повышение уровня инсулина [Sowers et al., 1995], и, кроме того, преэклампсия связана с инсулиновой резистентностью, которая может продолжаться даже до 17 лет после перенесенной преэклампсии [Laivuori et al., 1996, 1998], что, вероятно, и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у этих женщин [Jonsdottir et al., 1995; Hannaford et al., 1997]. Таким образом, дисфункция эндотелия сосудов является ключевой позицией в патогенезе преэклампсии, но биохимический смысл этого повреждения эндотелия остается неизвестным [Roberts et al., 1994].

Так как при преэклампсии отмечается повышение уровня гомоцистеина в 1,8 раза по сравнению с контролем, эта гипергомоцистеинемия может привести к повреждению клеток эндотелия сосудов и развитию сосудистых заболеваний [Welch, Loscalzo, 1998], которые ускоряют снижение инсулиновой чувствительности [Kaaja et al., 1999].

Powers et al. (1998) обнаружили отчетливую активацию эндотелия, что было продемонстрировано повышением уровня клеточного фибронектина как маркера оксидативного стресса. У беременных с ранним и тяжелым началом преэклампсии, гемостатическими и метаболическими нарушениями это было связано с тенденцией к сосудистому тромбозу [Dekker et al., 1995].

Безусловно, решающую роль в этих патологических процессах играет основной механизм нарушений в месте физиологической перестройки эндотелия в материнских спиральных артериях, питающих плаценту.

• Гипергомоцистеинемия у матери – фактор риска преждевременной отслойки плаценты.

Это было отмечено впервые Steegers-Theunissen et al. (1991). В этой же группе исследователей Goddijn-Wessel et al. (1996) обнаружили гипергомоцистеинемию у 26 из 84 датчанок (31 %), у которых была отслойка плаценты, инфаркты плаценты и внутриутробная задержка развития плода – все эти синдромы авторами были объединены в понятие плацентарная васкулопатия. В контроле эти изменения обнаружены у 9 % женщин (из 46). В сыворотке крови уровни фолиевой кислоты и фолата эритроцитов, а также витаминов B

иB

были существенно ниже в основной группе, чем в контроле. Эти исследования нашли подтверждение, правда в малом количестве наблюдений, и у беременных женщин из Южной Африки [Owen et al., 1997] без различий в профиле витаминов. В популяции датских женщин, по данным Van der Molen et al. (1998), при отслойке плаценты были обнаружены высокие уровни гомоцистеина в плазме крови у 175 беременных женщин с плацентарной васкулопатией по сравнению со 141 беременной в контроле.

• Изменения эндотелиальных клеток in vitro могут отражать их изменения in vivo.

Механизм действия гомоцистеина в эндотелиальных клетках зависит от фолиевой кислоты. Когда эндотелиальные клетки пупочной вены были изучены in vitro, то концентрация гомоцистеина повышалась в растворе. Добавление в культуру фолиевой кислоты приводило к низкому содержанию гомоцистеина дозозависимым образом. Метилтетрагидрофолат и фолиниковая кислота, их предшественники, в 10 раз более активны, чем сама фолиевая кислота. При добавлении витаминов B

или B

не выявлено какого-либо эффекта на выделение клеточного гомоцистеина in vitro [Van der Molen et al., 1996]. Среди многих гипотез атеросклеротического действия гомоцистеина показано, что гомоцистеин воздействует на рост гладкомышечных клеток сосудов крови, а угнетение роста эндотелиальных клеток представляется очень перспективным направлением в лечении атеросклероза [Tsai et al., 1994, 1996].

• Мутация гена метилтетрагидрофолата (С 677 Т) является схожим фактором риска отслойки плаценты (васкулопатии).

Подтверждением этого положения является то, что отслойка плаценты была обнаружена у 19 из 165 (12 %) датских беременных женщин с васкулопатией против 7 из 139 (5 %) в контроле или 106 из 1250 популяции в контроле.

При уменьшении лечебного голодания и после приема метионина уровень в плазме крови гомоцистеина был низким при введении 250 мг витамина B

и 5 мг фолиевой кислоты в день в течение 6 нед. [De Vries et al., 1997]. Это положение является весьма перспективным в плане профилактики повторяющейся отслойки плаценты [Eskes, 1999].

• Комбинация гомоцистеина и тромботических факторов риска повышает риск плацентарной васкулопатии в 3 – 7 раз. Комбинация факторов риска тромботических осложнений при беременности (гомоцистеин, мутация метилтетрагидрофолата, активированный протеин C, резистентный протеин C) повышает риск тромботических осложнений при беременности в 2, 3 и 6,83 раза [Van der Molen et al., 1999].

В заключение необходимо отметить, что гомоцистеин является аминокислотой, которая способна нарушить свойственные эмбриону человека процессы роста.

Гипергомоцистеинемия может также вести к дефектам невральной трубки. Мы считаем важным обратить внимание и на значение гомоцистеина как фактора риска сосудистых заболеваний при беременности, в частности гипертензивных форм гестоза (преэклампсии), а также фактора, способствующего отслойке плаценты. Низкий витаминный статус (фолиевой кислоты, витаминов B

и B