Литий – необыкновенное средство в психиатрии
В другом исследовании американские авторы изучили несколько сотен пациентов с разными психическими расстройствами с целью оценить связь между характером симптомов и хроническим или, напротив, эпизодическим (периодически рецидивирующим) течением болезни. Как мы упоминали выше, именно различие лонгитудинального характера течения болезни (в одном случае хронического и неуклонно прогрессирующего, а в другом – периодического, рецидивирующе-ремиттирующего, в целом прогностически более благоприятного) послужило основанием для введенного Эмилем Крепелином знаменитого дихотомического разделения «деменции прекокс» (ныне известной как шизофрения) и «маниакально-депрессивного безумия» (ныне известного как биполярное аффективное расстройство). По результатам исследования вышеупомянутая группа авторов констатировала, что наличие только симптомов психоза без аффективной симптоматики коррелирует с явным ухудшением общего уровня функционирования пациентов и с менее благоприятным прогнозом. В исследовании также было обнаружено, что симптомы рекуррентной (эпизодической) мании или гипомании – прогностически благоприятнее симптомов хронической мании и полного отсутствия маниакальных/гипоманиакальных симптомов в картине психоза. Продолжительность симптомов как психоза, так и депрессии статистически достоверно коррелировала в исследовании с менее благоприятным прогнозом. Авторы этой работы считают, что их результаты отчасти подтверждают на современном уровне правомерность введенной Эмилем Крепелином дихотомии между «деменцией прекокс» (то есть шизофренией) и «маниакально-депрессивным безумием» (аффективными расстройствами в широком смысле, включая биполярное аффективное расстройство и униполярные депрессии), с учетом существования промежуточных по клинической симптоматике, характеру течения и прогнозу форм, таких как шизоаффективное расстройство211.
Современная диагностика аффективных расстройств базируется на консенсусных диагностических критериях, выработанных Всемирной Организацией Здравоохранения при принятии Международной Классификации Болезней (International Classification of Diseases), ныне – на десятом ее пересмотре (ICD-10, рус. МКБ-10)163, а также на диагностических критериях, выработанных Американской Психиатрической Ассоциацией при принятии ее Диагностического и Статистического Руководства (Diagnostic and Statistical Manual), а точнее – на действующем с 2013 года пятом пересмотре этого руководства (DSM-5)92. Пересмотр ICD-10 был опубликован в 1992 году, а с 1997 года действует в Польше. В главе аффективных расстройств (нарушений настроения) ICD-10 «маниакально-депрессивный психоз» Эмиля Крепелина обозначается как биполярное аффективное расстройство и кодифицируется рубрикой F31. Рекуррентная депрессия (униполярное депрессивное расстройство в терминах Карло Перриса и Жюля Ангста) в ICD-10 определяется как рекуррентное депрессивное расстройство и кодифицируется рубрикой F33. При этом диагностическая рубрика с кодом F32 предназначена для кодификации первого в жизни депрессивного эпизода, когда неизвестно еще, каким будет дальнейшее течение болезни: будет ли оно иметь характер биполярного аффективного расстройства (с периодическими как депрессивными, так и маниакальными/гипоманиакальными эпизодами), или же характер униполярного рекуррентного депрессивного расстройства (только периодически рецидивирующие депрессивные эпизоды, без эпизодов мании или гипомании). В рамках диагностической классификации ICD-10 шизоаффективное расстройство кодифицируется рубрикой F25, которая отнесена к главе F2x, касающейся шизофрении, шизотипического расстройства и других психотических расстройств, а не к главе F3x, касающейся аффективных расстройств. Аналогичным образом «циклоидные психозы» в понимании Карла Леонгарда и Карло Перриса в диагностической системе ICD-10 кодифицируются рубрикой F23, подразделением «Острые полиморфные психотические расстройства без симптомов шизофрении» и трактуются как острые и преходящие психотические расстройства с полиморфной клинической картиной, а не как часть спектра аффективных расстройств (как их понимали К. Леонгард и К. Перрис).
В 1994 году съезд Американской Психиатрической Ассоциации (АПА), проходивший в Филадельфии, утвердил четвертую версию Диагностического и Статистического Руководства по психическим расстройствам (DSM – IV). Вскоре после этого она была опубликована91. Съезд АПА состоялся в 150-ю годовщину создания ее предшественницы – организации, ранее известной как Ассоциация Медицинских Суперинтендантов (говоря нашим языком, главных врачей) Американских Учреждений для Душевнобольных (Association of Medical Superintendents of American Institutions for the Insane). Эта ассоциация впоследствии сменила название на текущее – Американская Психиатрическая Ассоциация (American Psychiatric Association). В DSM – IV, в главе, посвященной нарушениям настроения (англ. mood disorders), употребляется термин «большой депрессивный эпизод» (major depressive episode). Его можно интерпретировать как эпизод клинически выраженной (то есть превышающей некий установленный диагностическими критериями DSM – IV порог, в противоположность «малому», или субклиническому, депрессивному эпизоду) депрессии, которая возникает либо в рамках униполярного депрессивного расстройства, либо в рамках биполярного аффективного расстройства. Маниакально-депрессивный психоз, по Эмилю Крепелину, в терминах DSM – IV называется биполярным расстройством (англ. bipolar disorder). Первый в жизни эпизод клинически выраженной депрессии, когда еще неизвестно, будет ли эта болезнь в дальнейшем рецидивировать или же ограничится одним эпизодом за всю жизнь, и будет ли она иметь в дальнейшем биполярное или же униполярное течение, обозначается в DSM – IV термином «большое депрессивное расстройство» (англ. major depressive disorder).
Рецидивирующая (рекуррентная) униполярная депрессия в терминах DSM – IV именуется «рекуррентным большим депрессивным расстройством» (англ. recurrent major depressive disorder). Биполярные (маниакально-депрессивные) аффективные расстройства (англ. bipolar disorders) и униполярные депрессивные расстройства (англ. depressive disorders) в DSM – IV сгруппированы вместе как mood disorders, но в DSM-5 они стали отдельными диагностическими категориями243. В классификации DSM – IV так же, как и в ICD-10, шизоаффективное расстройство причислено к группе шизофрении и других психотических расстройств, а не к группе аффективных расстройств. Эта классификация шизоаффективного расстройства сохранилась и в DSM-5, в которой оно наряду с шизофренией и другими психозами причислено к расстройствам психотического спектра. Что же касается «циклоидных психозов» в понимании Карло Перриса и Карла Леонгарда, то ближе всего к этому понятию в обеих версиях DSM – как в DSM – IV, так и в DSM-5 – находится понятие «преходящего (скоротечного, кратковременного) психотического расстройства» (англ. brief psychotic disorder).
Поскольку Джон Кейд впервые в современной психиатрии показал терапевтическую ценность лития, но только при маниакальных состояниях, логично было бы предполагать, что основным показанием для лечения солями этого химического элемента в психиатрии будут считаться маниакальные состояния, в частности те, которые возникают в рамках «маниакально-депрессивного психоза», по Крепелину. Такое положение дел действительно имело место в начале применения солей лития в психиатрии XX столетия. Однако фундаментальные работы Хартигана и его последователей, опубликованные в 60-е годы XX века, привели к радикальному перелому в восприятии лития психиатрами. Благодаря этим работам длительный прием лития с целью предотвращения или смягчения рецидивов аффективных расстройств (как биполярных, так и униполярных) стал считаться даже более важным показанием к его применению в психиатрии, чем прием его с целью купирования острых маниакальных эпизодов. При этом важно подчеркнуть, что профилактическая, противорецидивная активность солей лития была убедительно показана как для предотвращения повторных эпизодов мании, так и для предотвращения рецидивов депрессии. Хартиган и его последователи не были первыми в этом отношении. Как уже сказано, еще во второй половине XIX века датский врач Карл Ланге успешно применял соли лития для лечения и профилактики рекуррентных депрессий. В современной же психиатрии как профилактическое (противорецидивное), так и «острое» (купирующее) антидепрессивное действие лития при депрессивных состояниях, особенно в случаях биполярной депрессии, было убедительно показано в целом ряде клинических исследований, проведенных в 60–80-е годы XX века. Между прочим, одним из центров, где в то время проводились клинические исследования эффективности лития при аффективных расстройствах обоего знака, была как раз университетская психиатрическая клиника при Медицинской академии в Познани335.
Строгое научное доказательство благоприятного действия лития (как острого, купирующего, так и профилактического, противорецидивного) на оба феноменологически противоположных психопатологических полюса аффективных расстройств – как на маниакальные, так и на депрессивные состояния – привело к тому, что это средство стало восприниматься в качестве прототипа для новой категории психотропных препаратов, действие которых можно определить как уравновешивающее или стабилизирующее настроение (англ. mood stabilizing drugs). Эти препараты стали называть «стабилизаторами настроения» (англ. mood stabilizers). В русском языке, как и в польском, для этой категории психотропных препаратов устоялось название «нормотимические препараты», или, кратко, «нормотимики». Это название подразумевает, что препараты, причисляемые к этой группе, должны оказывать лечебное (острое купирующее) и/или профилактическое (противорецидивное) действие в отношении маниакальных и/или депрессивных состояний (в идеале – в отношении как тех, так и других, хотя и необязательно в равной степени). Кроме того, препараты этой группы также не должны вызывать ухудшения долгосрочного течения аффективных расстройств (что нередко бывает свойственно антидепрессантам при биполярных расстройствах), и не должны вызывать ухудшения симптоматики острых аффективных эпизодов ни при мании, ни при депрессии. В исследованиях, проведенных в 60-е и 70-е годы XX века, было показано, что нормотимическими свойствами обладают не только соли лития, но и некоторые (но не все и не любые!) противоэпилептические средства, например такие, как вальпроаты (соли вальпроевой кислоты) или карбамазепин. Наряду с солями лития эти препараты можно назвать нормотимиками I поколения. Начиная с середины 1990-х годов клинические исследования показали наличие нормотимических свойств также у некоторых атипичных антипсихотических препаратов (опять-таки не у всех препаратов этой группы) – препаратов, которые первоначально применялись только для лечения шизофрении и других психозов. Поскольку к этому времени с тех пор, когда в психиатрическую практику были введены нормотимики I поколения – литий, карбамазепин и вальпроаты, – прошло уже около четверти столетия, атипичные антипсихотики, обладающие нормотимическими свойствами, можно условно называть нормотимиками II поколения. В этот же исторический период (90-е годы XX века и начало XXI века) было доказано наличие нормотимических свойств у нового противоэпилептического препарата – ламотриджина, который тоже можно причислить к нормотимикам II поколения353.
Также именно в 1990-е годы, спустя 100 лет после того, как Эмиль Крепелин впервые предложил свою знаменитую «дихотомию» основных психических расстройств и впервые четко отделил «деменцию прекокс» от «маниакально-депрессивного психоза», правомерность этой дихотомии многие специалисты стали подвергать серьезным сомнениям. Одним из самых важных доводов против правомерности крепелинской дихотомической концепции стал как раз тот упомянутый нами выше факт, что некоторые атипичные антипсихотические препараты, обладающие также и нормотимическими свойствами, оказались терапевтически эффективными как при шизофрении, так и при биполярном аффективном расстройстве. Между тем эффективность одних и тех же психотропных лекарств при обоих психических заболеваниях заставляет логически предположить, что обе эти болезни могут иметь отчасти сходную или в чем-то пересекающуюся этиологию и/или патогенез, то есть отчасти сходную биохимическую и/или нейрофизиологическую основу (на которую, предположительно, и влияют эти лекарства), и что на самом деле различие между этими двумя болезнями не так велико и, уж во всяком случае, не носит такого жесткого и однозначного характера, как это предполагалось в дихотомической концепции Крепелина. С другой же стороны, герой нашей книги, литий, – очень специфическое средство, которое эффективно при аффективных расстройствах, но не при шизофрении. Ни наличия у лития специфического антипсихотического эффекта, ни его терапевтической эффективности при шизофрении за 70 лет, прошедших с момента публикации Джона Кейда, никто еще не доказал. Более того, оказывается, что ни специфического антипсихотического эффекта, ни доказанной терапевтической эффективности при шизофрении нет также и у противоэпилептических препаратов, принадлежащих к группе нормотимиков I поколения (вальпроаты, карбамазепин) или II поколения (ламотриджин). Рассуждая по аналогии, специфическое психотропное действие как лития, так и ряда противоэпилептических препаратов с нормотимическими свойствами, реализующееся только при аффективных расстройствах, но не при шизофрении, может указывать на некие гипотетические особенности этиологии и/или патогенеза этих расстройств (на которые, предположительно, специфически воздействуют данные лекарства) и может служить аргументом в пользу правомерности дихотомической концепции Крепелина382.
Вторым важным аргументом против правомерности крепелинской дихотомической концепции жесткого разделения двух основных психических расстройств – шизофрении («деменции прекокс») и биполярного аффективного расстройства («маниакально-депрессивного психоза») – являются результаты генетических исследований. Похоже, самой важной в области популяционной генетики оказалась работа шведских ученых, которые обследовали 2 миллиона семей из Швеции. Исследователи показали, что у родственников пациентов с шизофренией повышен риск возникновения не только шизофрении, но и биполярного аффективного расстройства, и наоборот, среди родственников пациентов, страдающих биполярным аффективным расстройством, повышен риск возникновения не только аффективных расстройств, но и шизофрении236. В последние десятилетия молекулярная генетика получила в распоряжение новое мощное орудие познания, каковым стал полногеномный поиск ассоциаций (англ. genome-wide association study – GWAS). Это делает возможной одновременную оценку более чем миллиона известных ныне различных однонуклеотидных полиморфизмов (англ. single-nucleotide polymorphisms – SNPs) во всех 30 тыс. генов, имеющихся в геноме человека. Исследования, проведенные с помощью GWAS, показали, что между множеством генетических полиморфизмов, предрасполагающих к развитию шизофрении, и множеством генетических полиморфизмов, предрасполагающих к развитию биполярного аффективного расстройства, существует достаточно значительное пересечение (это существенным образом пересекающиеся множества, англ. overlap). Одновременно с помощью GWAS было также установлено, что профили генов, предрасполагающих к развитию шизофрении, и профили генов, предрасполагающих к развитию аффективных расстройств (в частности, биполярного аффективного расстройства), все-таки немного различаются329. В 2016 году опубликованы результаты первого исследования с помощью GWAS генов, полиморфизмы в которых могут позволять предсказывать терапевтическую эффективность лития (служить предикторами его возможной терапевтической эффективности)161.
Автор этой книги начал путешествие с литием почти полвека назад, в 1970 году, в самом начале работы в Клинике психиатрии Медицинской академии (ныне Медицинский университет) в Познани. В том же году в здешней лаборатории стало возможным определение содержания лития в телесных жидкостях (крови и моче), а также в клетках крови. Именно тогда в Познани началось применение карбоната лития у пациентов, страдающих аффективными расстройствами, как в лечебных, так и в профилактических целях. Одна из наших пациенток, у которой литий был впервые успешно применен еще в 1970 году, продолжает терапию литием до сих пор.
Уже в 1972 году в научной прессе появились первые публикации из психиатрической клиники в Познани, посвященные литию. Они касались, в частности, случаев передозировки лития или отравления литием332, описания случая нефрогенного несахарного диабета, который развился у пациента на фоне терапии литием333, а также применения карбоната лития в терапевтических целях у пациентов с так называемой эндогенной депрессией334. В тот же период была подготовлена кандидатская диссертация автора книги, озаглавленная «Исследование водно-электролитной экономики у больных с аффективными расстройствами, принимающих карбонат лития». Успешная защита этой диссертации состоялась в 1973 году.
В психиатрической карьере автора книги литиевая часть была одним из самых важных направлений как в клинической работе, так и в научных исследованиях. Она принесла плоды в виде 150 научных статей, так или иначе связанных с темой лития. На следующих страницах этой книги, обсуждая многие проблемы, связанные с темой лития, автор будет ссылаться и на свои собственные исследования в этой области.
Глава 2
Рождение вселенной, античность, XIX век и первая половина XX века
Господин Август Арфведсон, молодой и крайне выдающийся химик, работавший в моей лаборатории на протяжении года, обнаружил щелочной компонент при анализе петалита из железного рудника на острове Ут. Мы назвали это вещество литионом, чтобы выделить его принадлежность к категории минералов, тогда как предыдущие компоненты были органическими по своей природе.
Этот элемент будет называться литием.
Йенс Джейкоб Берцелиус. «Новая минеральная щелочь и новый металл». Журнал химии и физики, 1817 г. («Ein neues mineralisches Alkali
und ein neues Metall». Journal für Chemie und Physik, 1817)
В настоящее время большинство мировых исследователей поддерживают гипотезу о том, что Большой взрыв случился около 14 миллиардов лет назад, когда Вселенная произошла из бесконечно плотной и горячей начальной космологической сингулярности. Первыми элементами, которые образовались после взрыва, были водород, гелий и литий. Несомненно, история лития восходит к самому началу мира. Эти явления были описаны, в частности, недавно скончавшимся выдающимся английским физиком Стивеном Хокингом (1942–2018) в его книге «Краткая история времени»155.
Лечебные свойства лития как известного науке элемента были открыты в XIX веке. Но уже в древности выдающийся римский врач Соран Эфесский (98–138) в работе «De morbis acutis et chronicis» («Об острых и хронических болезнях») рекомендовал пациентам с нервными расстройствами, такими как меланхолия, пить щелочные минеральные воды. Как выяснилось позже, такие воды содержат значительное количество ионов лития129.
Литий был идентифицирован как химический элемент в 1817 году шведским химиком Йоханом Августом Арфведсоном (1792–1841), работавшим в Стокгольмской лаборатории известного профессора химии и фармации Йенса Якоба Берцелиуса (1779–1848). Он сделал открытие, анализируя минерал петалит из железного рудника на острове Ут. Об этом упоминается в статье, опубликованной в 1817 году профессором Берцелиусом, в отрывке, цитируемом в начале этой главы44. Сам Арфведсон описал это открытие в публикации 1818 года, ему тогда было 26 лет18. С тех пор литий стал известен как химический элемент. Название «литий» происходит от греческого слова lithos, что означает «камень». В 1821 году Арфведсон стал членом Шведской королевской академии наук, а в 1841 году, в год своей смерти, он был награжден золотой медалью Академии за вклад в химическую науку и, в частности, за открытие лития.
Хотя «формальным» первооткрывателем лития, несомненно, является Август Арфведсон, также здесь стоит упомянуть первого министра иностранных и внутренних дел Бразилии после обретения страной независимости в 1822 году, а именно Жозе Бонифасио де Андрада-и-Силва (1763–1838). Как человек разносторонних интересов и занятий он был известен не только как политик, но также как поэт и ученый-геолог. В конце XVIII века он провел много лет в Европе, особенно в Швеции, где открыл несколько новых минералов. На острове Ут он обнаружил не только петалит, из которого Арфведсон получил литий, но также второй минерал, сподумен, который до сих пор является источником промышленного получения этого элемента. Его именем назван другой обнаруженный им минерал – андрадит – разновидность граната. Чтобы отметить эти достижения, Андрада-и-Силва был назначен иностранным членом Шведской королевской академии наук в 1797 году.
Через несколько лет после открытия лития как химического элемента стали появляться первые предложения по использованию солей лития в терапевтических целях. Одним из оснований для такого применения было сделанное химиками открытие, что соль урат лития является одним из наиболее растворимых уратов. В 1843 году английский хирург Александр Юр отметил, что литий имеет способность растворять уратные камни53. Следует сказать, что это наблюдение было вскоре использовано при лечении подагры и других ревматических заболеваний, связанных с избытком уратов, в то время как введение лития должно было способствовать выведению этих солей в виде урата лития.
Использование лития в лечении подагры в первую очередь связано с работами выдающегося английского врача Альфреда Бэринга Гаррода (1819–1907). В 1848 году он описал, что у пациентов с подагрой наблюдается повышение концентрации мочевой кислоты в крови, и первым предложил использовать карбонат лития для лечения этого заболевания. Суточная доза лития, предложенная доктором Гарродом (а именно около 25 ммоль лития, что соответствует примерно 1000 мг карбоната лития), неожиданно согласуется с современными рекомендуемыми дозами солей лития. Он описал свой опыт в этой области в трактате, опубликованном в 1859 году125. Этот год считается датой начала употребления лития в медицинской практике392. Следует отметить, что Гаррод также ввел термин «ревматоидный артрит». В 1887 году он был посвящен в рыцари (получил титул сэра) за заслуги перед медициной, а с 1890 года служил личным врачом королевы Виктории. Следует также добавить, что сын Альфреда Гаррода, Арчибальд Гаррод (1857–1936), был выдающимся врачом и ученым, создателем концепции врожденных нарушений обмена веществ. Концепция психотропных свойств лития, основанная на его воздействии на ураты, была разработана величайшим датским врачом и ученым XIX века Карлом Ланге (1834–1900), жизнь и деятельность которого заслуживают более подробного описания. Ланге с отличием окончил медицинский факультет Копенгагенского университета в 1859 году. Впоследствии на протяжении более чем 40 лет он поражал коллег своей эрудицией и исследовательской деятельностью во многих областях медицины. Во время работы в больницах Фредерикс и Аминделиг в Копенгагене он опубликовал результаты своих исследований сыпного тифа и эндокардита и описал ревматическую лихорадку на основе наблюдения за 1900 пациентами. В 1863 году он отправился в Гренландию, где описал значительное распространение туберкулеза на этом острове. Между 1867 и 1868 годами Ланге изучал гистологию в Цюрихе и экспериментальную физиологию во Флоренции под руководством Морица Шиффа, исследователя, который первым предложил теорию физиологического механизма вазоконстрикции. Во Флоренции Ланге опубликовал статью о влиянии кураре на нервную систему.
По возвращении в Копенгаген Ланге работал в больнице Фредерикс и открыл частную практику. Ланге также стал соредактором журнала «Hospitalstidende», где публиковал свои работы по неврологии. В 1866 году он впервые описал острый бульбарный паралич, а в 1870-м – симптомы, связанные с опухолями мозжечка. В 1872 году Ланге продемонстрировал вторичную дегенерацию латеральных канатиков спинного мозга, вызванную спинальным менингитом, в 1873 году опубликовал беспрецедентные результаты анатомо-клинических исследований, связанных с хроническим воспалением спинного мозга, выделив три синдрома: атрофия передних рогов, повреждение латерального тракта с параплегией и повреждение заднего тракта с болью и атаксией. Поскольку публикация была на датском языке, она не получила должной огласки. Между 1869 и 1873 годами Ланге читал лекции по патологии спинного мозга в Копенгагенском университете, в 1875 году проводил занятия по патологической анатомии, а в 1885-м получил звание профессора в этой области.