Литий – необыкновенное средство в психиатрии
Позднее видный американский специалист по биполярному аффективному расстройству Теренс Кеттер (Terence Ketter) с целью увековечить вклад Джона Кейда в лечение этого расстройства (ведь именно Кейд предложил первое действительно эффективное средство для его лечения – соли лития) выдвинул предложение назвать классическую форму маниакально-депрессивного психоза, впервые описанную еще Эмилем Крепелином и протекающую с выраженными маниакальными состояниями (ныне эта форма психического расстройства называется биполярным аффективным расстройством I типа), болезнью Кейда (англ. Cade’s disease). Это название не прижилось в современной научной литературе. Однако сам факт такого предложения показывает, сколь высоко оценила история вклад Кейда в изучение и лечение аффективных расстройств.
В 1949 же году, когда Джон Кейд впервые опубликовал свои наблюдения о терапевтическом действии лития при маниакальных состояниях, в научной литературе и средствах массовой информации Соединенных Штатов появились сообщения о случаях тяжелых и даже смертельных отравлений хлоридом лития, иногда наблюдавшихся у пациентов, которым врачи предписывали низкосолевую или бессолевую диету для лечения гипертонической болезни или почечных заболеваний и назначали при этом хлорид лития в качестве заменителя обычной поваренной соли (хлорида натрия)82. Результатом этих публикаций стало то, что в том же году американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств (англ. Food and Drug Administration – FDA) запретило не только использование хлорида лития в качестве заменителя поваренной соли, но и вообще любое использование солей лития в лечебных или профилактических целях, в любых дозах, как в составе лекарственных препаратов, так и в составе пищевых продуктов и напитков. Именно это, как мы упоминали ранее, послужило причиной изъятия цитрата лития из оригинальной рецептуры напитка 7 Up в 1950 году.
В 1950 году пациент, которого Джон Кейд наблюдал в течение нескольких лет, Билл Брэнд, ставший первым из тех 10 пациентов, которых Кейд рискнул пролечить карбонатом лития в самом начале своих исследований, умер от осложнений, вызванных интоксикацией литием на фоне многолетнего приема его высоких доз. Это было связано с тем, что в те времена ни у самого Кейда, ни у кого-либо другого еще не было представления о том, какие дозы лития являются адекватными, а какие – завышенными, и представления о необходимости терапевтического мониторинга концентрации препарата в плазме крови и о необходимости отслеживания потенциально опасных кумулятивных побочных эффектов лития, таких как нарушение функции почек или щитовидной железы. В том же году на фоне переживаний по поводу этого печального события и появившихся в американской печати сообщений о потенциальной токсичности лития Кейд сам прекратил применять литий в лечении пациентов с психическими расстройствами и запретил другим врачам использовать это вещество в своей клинике. Впоследствии он полностью прекратил исследования по применению этого элемента в психиатрии и занялся главным образом преподавательской и организационной деятельностью.
Тем не менее Джон Кейд не прекратил научных исследований, посвященных изучению возможного биологического действия и терапевтической полезности других химических элементов, отчасти сходных с литием, таких как более тяжелые по сравнению с ним, а также с натрием и калием щелочные металлы рубидий и цезий и щелочноземельный металл стронций, более тяжелый по сравнению с магнием и кальцием. Что касается стронция, то его исследованию Кейд уделял особое внимание. Он проверил эффект хлорида стронция на самом себе (как ранее испытывал на себе карбонат лития) и описал его как «успокаивающий». Он пробовал прописывать соли стронция пациентам, страдавшим различными психическими расстройствами, и утверждал, что применение этого элемента якобы помогает некоторым из них, особенно пациентам с острым эпизодом шизофрении. Кроме того, Джон Кейд также публиковал научные статьи, в которых выдвигал различные гипотезы относительно возможных биологических причин психических расстройств. Последний пациент, которого Джон Кейд лечил литием на протяжении 30 лет, умер в 1980 году, в год смерти самого Кейда. Однако причина его смерти не была никак связана с длительным применением лития.
В 1963 году у Джона Кейда завязалась переписка с выдающимся датским психиатром Могенсом Скоу. Как мы знаем сегодня, впоследствии именно Могенс Скоу был признан самым великим из исследователей терапевтических свойств лития второй половины XX века. В переписке они обменивались комплиментами: Скоу хвалил Кейда за инициативу введения лития в психиатрию, Кейд же хвалил Скоу за его неутомимые исследования, посвященные изучению терапевтической эффективности и безопасности лития, а также за активную пропаганду пользы и преимуществ терапии литием. В 1970 году Джон Кейд посетил медицинский центр в Рискоу, в котором работал Могенс Скоу. А в 1978 году, на первом международном конгрессе, посвященном исследованиям лития, который состоялся в Британии, в Ланкастерском университете (First British Lithium Congress), он произнес похвальную речь в честь Могенса Скоу и его вклада как в изучение терапевтического эффекта лития, так и в практическое внедрение этого вещества в психиатрию.
За открытие терапевтического эффекта лития Джон Кейд был награжден многими международными и австралийскими наградами и премиями. Среди наиболее значимых наград следует упомянуть почетное звание Officer of the Order of Australia, полученное Кейдом одним из первых среди представленных к этой награде в 1976 году, вскоре после введения самого этого звания, а также присуждение ему (вместе с Могенсом Скоу) в 1974 году Международной премии Общества Китти (International Scientific Kittay Foundation Award). И все-таки настоящим признанием научных заслуг и достижений Кейда стали биографические книги, кинофильмы и театральные пьесы, посвященные его жизни и его открытиям. Они увидели свет только в XXI веке.
Несмотря на то, что сам Джон Кейд после смерти своего первого пациента, пролеченного литием, от интоксикации этим элементом, а также после поступления из Соединенных Штатов первых сообщений о потенциальной токсичности лития отказался от дальнейших экспериментов с солями лития, именно в Австралии продолжились первые важные исследования в этой области. Спустя всего два года после первой публикации Кейда, в которой описывался терапевтический эффект лития у первых 10 пациентов с острыми и хроническими маниакальными состояниями, появилась другая статья, тоже от австралийских исследователей, посвященная этому же вопросу. В ней описывалось успешное применение лития для лечения острых и хронических маниакальных состояний у втрое большего количества пациентов. В сумме литий был применен авторами этой публикации более чем у 100 человек с самыми разными психическими расстройствами, в том числе более чем у 30 пациентов с острыми и хроническими маниакальными состояниями. Авторами материала были австралийский психиатр Чарльз Хью Ноак (Charles Hugh Noack, 1917–1969) и его сотрудник Эдвард Траутнер (Edward Trautner, 1886–1979), прибывший в Австралию из Германии275. По итогам исследований авторы статьи сделали вывод, что литий наиболее эффективен именно в лечении маниакальных состояний. Отдельного упоминания заслуживает тот факт, что именно Эдвард Траутнер был первым среди исследователей терапевтической эффективности лития, который понял важность определения его концентрации в плазме крови. Для получения этих данных он использовал спектрофотометрию.
Продолжая австралийский мотив, среди имен, снискавших особую славу именно на ниве исследования терапевтической эффективности и безопасности лития и популяризации лечения литием, а также на ниве изучения аффективных расстройств в целом, нельзя не упомянуть имя Сэмюэля Гершона, австралийского и американского психиатра польского происхождения. Сэмюэль Гершон родился в 1927 году в польском городе Лодзь. Двумя годами позже его родители уехали вместе с ним в Австралию. В 1950 году Сэмюэль Гершон окончил медицинский факультет Сиднейского университета. После этого он работал в психиатрической клинике в Мельбурне, где и начал принимать участие в исследованиях терапевтической эффективности и безопасности лития.
В начале 1960-х годов Сэмюэль Гершон переехал из Австралии в Соединенные Штаты Америки. В период с 1963 по 1980 год он возглавлял отделение психофармакологии Нью-Йоркского университета. Во многом именно благодаря усилиям Сэмюэля Гершона запрет FDA на применение солей лития в медицинской практике США был снят и применение терапии литием при аффективных расстройствах стало возможным и в США (в Европе оно было допустимо и до того). Его соратниками были такие видные американские энтузиасты и пропагандисты литиевой терапии, как Рональд Фиви (Ronald Fieve, 1921–2018) и Барон Шопсин (Baron Shopsin, 1935–2017). В 1990-е годы Сэмюэль Гершон выступил одним из основателей Международного общества исследователей биполярного расстройства (International Society of Bipolar Disorders, ISBD). А в 1999 году, когда был основан журнал Bipolar Disorders и вышел из печати первый номер, Сэмюэль Гершон стал главным редактором этого журнала.
И все-таки, несмотря на все сказанное нами выше о важности работы австралийских и американских исследователей, в 1960-е годы главный мировой центр изучения лития в психиатрии перекочевал в Данию. И причиной тому был Могенс Скоу, который и станет героем нашей следующей главы.
Глава 4
Могенс Скоу – бесспорный лидер терапии литием
В 2018 году мы праздновали 100-летие со дня рождения датского ученого и врача Могенса Скоу (1918–2005), самого выдающегося из исследователей терапевтического эффекта лития, а также неутомимого пропагандиста и популяризатора лечения литием. Его отец, Ганс Йакоб Скоу (Hans Jacob Schou, 1887–1952), был известным психиатром. С 1922 года и вплоть до своей смерти в 1952 году он руководил различными датскими психиатрическими учреждениями. Ганс Скоу знал о работе Карла Ланге «О периодических депрессиях» и высоко ценил вклад Ланге в изучение и описание феноменологии и клинической симптоматики депрессивных эпизодов. Однако он не разделял взглядов Ланге ни на целесообразность выделения «периодических депрессий», не сопровождающихся также периодическими маниями или гипоманиями, в качестве отдельного, самостоятельного психического расстройства, отличного от маниакально-депрессивного психоза, по Эмилю Крепелину (говоря сегодняшним языком, на целесообразность разделения униполярного рекуррентного депрессивного расстройства и биполярного аффективного), ни на роль избыточного накопления в мозгу мочевой кислоты в этиологии и патогенезе депрессий (теорию «мозгового мочекислого диатеза»), ни на целесообразность лечения «периодических депрессий» солями лития с целью ускорить выведение мочевой кислоты из организма.
Могенс Абелин Скоу пошел по стопам отца и тоже стал врачом-психиатром. В 1944 году он окончил медицинский факультет Копенгагенского университета, а затем прошел обучение и специализацию в области клинической психиатрии. Кроме того, он получил дополнительное образование в области экспериментальной биологии и нейрохимии. Научные исследования терапевтического эффекта лития Могенс Скоу начал в 1952 году, в год смерти отца, Ганса Скоу. На тот момент Могенс был научным сотрудником Института психиатрии Орхусского университета. В том же году Могенс Скоу впервые начал применять литий в своей клинической практике, назначив этот препарат своему первому пациенту с острым маниакальным состоянием. Человеком, который поощрял интерес Скоу к применению лития в психиатрии, был выдающийся датский психиатр, профессор Орхусского университета Эрик Стрёмгрен (Erik Strömgren, 1909–1993). Интерес самого Эрика Стрёмгрена к изучению терапии литием был связан с тем, что на него произвела большое впечатление пионерская статья Джона Кейда об антиманиакальном эффекте лития. Не исключено, что одним из мотивов особого интереса Могенса Скоу к изучению лития как нового на тот момент и весьма перспективного средства для лечения аффективных расстройств был тот факт, что родной брат Скоу страдал маниакально-депрессивным безумием с тяжелыми эпизодами депрессии.
Уже в 1954 году, спустя всего два года после начала исследований Могенса Скоу по литию, вышла в свет статья, первым автором которой значился Могенс Скоу. Как и статья Джона Кейда от 1948 года, эта работа была посвящена изучению антиманиакального эффекта лития и описывала эффективность лечения литием пациентов в маниакальном состоянии. Но, в отличие от Джона Кейда, Могенс Скоу, задавшись целью доказать, что улучшение состояния пациентов действительно связано с влиянием лития, впервые применил в этом исследовании для сравнения заведомо неактивный препарат (плацебо). В 1950-е годы, во времена, когда стандарты научных исследований лекарств и терапевтических вмешательств были гораздо менее строгими, чем сегодня, организация плацебо-контролируемого исследования сама по себе была немалым научным достижением.
В исследовании Скоу описывались 38 пациентов с острыми и хроническими маниакальными состояниями. У 30 из них наблюдались только «чистые» аффективные симптомы (без симптомов не конгруэнтного аффекту психоза). Среди этих 30 пациентов, пролеченных карбонатом лития, у 12 человек психическое состояние очень сильно улучшилось (вплоть до наступления ремиссии), у 15 человек – улучшилось менее значительно (тем не менее это улучшение было сочтено клинически значимым, особенно на фоне того, что других эффективных психотропных препаратов еще не существовало), а у трех пациентов – вообще никак не изменилось или изменилось очень незначительно.
Новаторским в статье Могенса Скоу и соавторов было не только то, что это было первое в истории психиатрии плацебо-контролируемое исследование эффективности лития при маниакальных состояниях, но и то, что Скоу и его коллеги, в отличие от Джона Кейда (и подобно тому, как это было сделано в работе Чарльза Ноака и Эдварда Траутнера от 1950 года), систематически измеряли концентрацию лития в плазме крови пациентов, получавших лечение этим препаратом. У 6 из этих пациентов они также определили концентрацию лития в спинномозговой жидкости. При этом они обнаружили, что у всех пациентов, у которых под влиянием лечения литием наступило улучшение, концентрация ионов лития в плазме крови находилась в диапазоне от 0,5 до 2 ммоль/л. Этот впервые установленный именно Могенсом Скоу и соавторами факт впоследствии послужил важной отправной точкой для дальнейших исследований, позволивших установить корреляцию между концентрацией ионов лития в плазме крови, его клинической эффективностью и риском развития побочных эффектов и осложнений терапии литием или даже симптомов интоксикации литием (передозировки лития)393. Три года спустя, в 1957 году, Могенс Скоу в развернутой статье, опубликованной в журнале Pharmacological Reviews, систематизировал и обобщил все тогдашние знания в области фармакологии, биохимии и клинического действия лития в психиатрии394.
Следующие полвека жизни Могенса Скоу прошли под знаменем исследований лития. Среди всех исследователей применения этого элемента в психиатрии именно Могенса Скоу заслуженно называют primus inter pares – первым среди равных – не только ввиду блестящего качества и безупречной научной строгости исследований лития, проводившихся им и его сотрудниками, но и из-за их неоспоримого первенства в области описания и решения многих теоретических и клинических проблем, связанных с терапией литием.
Немного позднее, уже в начале 1960-х годов, в мировой научной печати появились первые сообщения, которые указывали на возможность предотвращения или как минимум смягчения и укорочения рецидивов аффективных расстройств при длительной терапии литием. Первая такая статья исходила из Великобритании153. Автором второй был датский психиатр, работавший в психиатрической больнице в Глострупе, Поль Христиан Бааструп (Paul Christian Baastrup)19. Именно в этот период Могенс Скоу вместе с уже упомянутым Полем Бааструпом начали проводить исследование, в котором сравнивали влияние длительной терапии солями лития на течение униполярных и биполярных аффективных расстройств с состоянием тех же пациентов до начала лечения этим элементом. Бааструп и Скоу применили так называемый метод зеркального отражения (англ. mirror image), при котором сравнивалась частота появления и суммарная длительность эпизодов аффективного расстройства за одинаковые периоды времени до и после начала применения лития у одного и того же пациента. В исследование вошли 88 пациентов с разными формами аффективных расстройств (как униполярных, так и биполярных). При этом оказалось, что суммарная продолжительность аффективных эпизодов за период до начала применения лития в исследованной группе составляла в среднем 13 недель в году, а после начала применения лития, за такой же по продолжительности период – в среднем две недели в году. Результаты этого исследования были опубликованы в 1967 году в журнале Archives of General Psychiatry20.
Следующий, 1968 год принес несколько новых и очень важных публикаций, связанных с темой клинического применения лития, авторами снова были Могенс Скоу и его сотрудники. В первой из этих статей было впервые в мировой научной литературе описано увеличение щитовидной железы (развитие зоба) как нежелательный побочный эффект длительной терапии литием. Развитие зоба было обнаружено у 12 пациентов из выборки в 320 человек, длительно принимавших литий396. Вторая же работа была посвящена исследованию вопроса о том, каким именно образом катион лития удаляется через почки. В ней также изучалось, как одновременное с литием применение различных других лекарств может повлиять на почечный клиренс лития и натрия и на концентрацию лития в плазме крови. Авторами было установлено, что ионы лития, подобно ионам натрия, реабсорбируются главным образом в проксимальной части извитых канальцев почек и конкурируют с ионами натрия за механизм реабсорбции. Они также показали, что бессолевая или низкосолевая (бедная натрием) диета снижает почечную экскрецию лития, увеличивает его канальцевую реабсорбцию и повышает его концентрацию в плазме крови и в тканях. Это может привести к развитию или усилению побочных эффектов терапии литием, вплоть до появления симптомов интоксикации литием (передозировки лития). И наоборот, избыточное потребление поваренной соли с пищей может препятствовать достижению терапевтических концентраций лития в плазме крови (по крайней мере, при использовании его в обычных дозах)443. Результаты этой работы позволили наконец выяснить причины известного с 1949 года факта, что при попытках использования хлорида лития как заменителя обычной поваренной соли (хлорида натрия) в рамках бессолевой или низкосолевой (низконатриевой) диеты часто развивались тяжелые побочные эффекты и осложнения, иногда даже со смертельным исходом. В третьей важной работе от 1968 года Могенс Скоу с сотрудниками описали серию из восьми клинических случаев отравления литием или передозировки лития. Обобщив результаты этих восьми наблюдений, авторы описали типичные развернутые клинические картины отравлений литием, предложили дифференциально-диагностические критерии для продромальных симптомов отравления литием и для их отличия от «обычных» часто наблюдаемых побочных эффектов литиевой терапии. Они также показали стадийность развития тех или иных острых побочных эффектов литиевой терапии или симптомов отравления литием и их зависимость от концентрации лития в плазме крови. Был описан исход этих состояний и предложены эффективные меры для лечения отравлений литием397.
Однако в том же году в самом престижном международном медицинском журнале The Lancet была опубликована резко критическая статья о литиевой терапии, поставившая под сомнение как ее научную обоснованность (доказательную базу) и практическую полезность, так и научную корректность проведенных к тому времени исследований терапевтического эффекта лития, бесспорным лидером которых признавался Могенс Скоу. Даже само название этой статьи было весьма показательным: Prophylactic lithium: another therapeutic myth? («Профилактика литием: еще один терапевтический миф?»). Авторами этой статьи были двое британских психиатров, Бэрри Блекуэлл (Barry Blackwell) и Майкл Шеферд (Michael Shepherd). Они выражали сомнения относительно научной корректности результатов датских исследователей и того, насколько строго доказана терапевтическая эффективность и безопасность лития при аффективных расстройствах, и требовали, чтобы эти исследования были проведены повторно с помощью «двойного слепого метода»50.
В самом деле, исследование Могенса Скоу и соавторов от 1954 года об антиманиакальном действии лития было первым плацебо-контролируемым исследованием лития в психиатрии вообще, но в нем не было предусмотрено ни ослепления (простого или двойного), ни рандомизации. Исследование же Скоу и Бааструпа от 1968 года о профилактической эффективности лития было по своему дизайну натуралистическим (в нем сравнивались одни и те же пациенты до назначения лития и после). Ни одно из опубликованных к 1968 году исследований по применению лития в психиатрии не было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым.
Это вполне правомерное с сегодняшних позиций требование двух тогдашних британских «скептиков и критиков литиевой терапии» – Бэрри Блэкуэлла и Майкла Шеферда – было выполнено в 1970–1973 годы. В этот исторический период в Дании, Великобритании и США были параллельно проведены восемь двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по профилактическому применению лития в психиатрии. Датскими исследованиями руководили Могенс Скоу и Поль Бааструп. В проекте участвовали пациенты с аффективными расстройствами (как униполярными, так и биполярными), у которых до начала терапии литием наблюдалось по крайней мере два эпизода аффективного расстройства любого знака. В большинстве опубликованных работ (как в Дании, так и в Великобритании и США) применялся так называемый дизайн отмены (англ. discontinuation design), при котором сравнивалась группа пациентов, продолжавших принимать ранее назначенный им литий, с группой пациентов, у которых без их ведома литий был отменен и заменен на плацебо (заведомо неактивный при данном расстройстве препарат, пустышку).
Критерием эффективности профилактики литием в этих исследованиях служило отсутствие у пациентов рецидивов аффективного расстройства или уменьшение их частоты, тяжести и продолжительности. При этом рецидив определялся как такое ухудшение психического состояния пациента, при котором больному потребовалась госпитализация или амбулаторное назначение какого-либо дополнительного (помимо лития) антидепрессивного либо антиманиакального лечения. После сведения и обобщения Могенсом Скоу и Клаусом Томсеном (Klaus Thomsen) результатов всех этих исследований было показано, что в группе пациентов, продолжавших принимать литий на протяжении двух лет, процент людей, у которых за это время наблюдался хотя бы один рецидив аффективного эпизода любого знака (депрессии или мании/гипомании), был существенно ниже (около 30 %) по сравнению с группой пациентов, которым литий без их ведома был заменен на плацебо (у них за эти же два года рецидивы любого знака составили около 70 %). Эти результаты были затем опубликованы в первом специализированном учебнике по терапии литием, который увидел свет в 1975 году400.
Пионерская публикация Джона Кейда об антиманиакальном эффекте лития послужила источником вдохновения для первых исследований Могенса Скоу, также посвященных применению лития для лечения острых и хронических маниакальных состояний. Однако уже с 1960-х годов Могенс Скоу стал активным исследователем, пропагандистом и популяризатором лития как средства не только антиманиакального, но в первую очередь профилактического, противорецидивного, средства, которое способно оказывать положительное воздействие на долгосрочное течение и прогноз аффективных расстройств. В 1963 году Могенс Скоу написал первое письмо Джону Кейду. Он сообщил Кейду, что у его родного брата, который страдал маниакально-депрессивным безумием с тяжелыми депрессивными эпизодами и из-за этого много времени проводил в психиатрических больницах, при очередном рецидиве депрессии всего через несколько недель после начала приема лития наступила ремиссия.
Это письмо стало началом оживленного общения двух замечательных ученых, несмотря на то, что в то время Джон Кейд, как мы уже упоминали, отошел от своих исследований по применению лития в психиатрии на почве переживаний по поводу смерти своего первого пролеченного литием пациента и сообщений о потенциальной токсичности лития и такими исследованиями на тот момент занимался только Могенс Скоу. В 1970 году Кейд навестил Скоу в исследовательском центре в Рискоу, где тот работал, и сфотографировался втроем со Скоу и другим выдающимся исследователем лития в психиатрии, тоже датчанином, Полем Бааструпом.