Литий – необыкновенное средство в психиатрии

Последние 15 лет жизни Карл Ланге посвятил важным исследованиям в области психологии и психиатрии. В 1885 году он опубликовал «Om Sindsbev geleser. Et Psyko-Fysiologisk Studie» («Что такое эмоция. Психофизиологическое исследование») – исследование вазомоторных изменений и рефлексов в периоды эмоционального стресса, которое было издано двумя годами позже на немецком языке под названием «Ber Gemüthsbewegungen. Eine psycho-physiologische Studie». Это стало основой биологической (психофизиологической) теории эмоций Ланге. Согласно этой теории, восприятие эмоциональных состояний – это переживание «периферических» соматических изменений в ответ на стимулы эмоциональной значимости. Согласно Ланге, соматический феномен в основном касается вазомоторных реакций, то есть систолы и диастолы кровеносных сосудов в коже, мышцах и других органах. Ланге считал вазомоторный центр головного мозга центром, отвечающим за эмоции.

Похожая концепция была сформулирована в то же время выдающимся американским философом и психологом Уильямом Джеймсом, который утверждал, что восприятие определенных фактов и явлений вызывает физическую реакцию, составляющую основу возникших эмоций. Эта эмоция осознается, потому что информация, касающаяся как эмоциональных стимулов, так и соматических реакций, достигает коры головного мозга. Однако Джеймс не определил структуры головного мозга, связанные с регулированием соматических реакций, полагая, что в мозгу отсутствует центр, отвечающий за эмоции. По сей день эта первая нейрофизиологическая теория эмоций известна как теория эмоций Джеймса – Ланге.

Несмотря на многие более поздние возражения против этой концепции, стоит сослаться на недавние исследования именитого американского невролога португальского происхождения Антонио Дамасио, автора знаменитой книги «Ошибка Декарта»85, где присутствуют многочисленные отсылки к теории эмоций Джеймса – Ланге. Среди прочего Дамасио является создателем концепции соматического маркера, которая предполагает участие соматических «инстинктивных ощущений» в процессах принятия решений. В этом случае инстинктивные ощущения влияют на функцию вентрально-медиальной зоны префронтальной коры головного мозга. Исследователь определяет чувства как мысленное переживание состояния тела, что во многом близко взглядам Ланге и Джеймса.

В 1886 году Карл Ланге опубликовал в Дании работу о периодических депрессивных состояниях под названием «Om Periodiske Depression Stilstande og Deres Patogenese»223. Десять лет спустя этот труд был опубликован на немецком языке под названием «Periodische Depressionzustаnde und ihre Pathogenesis auf dem Boden der harnsauren Diathese» («Периодические депрессивные состояния и их патогенез в контексте нарушений обмена мочевой кислоты»)224. В статье он представил результаты своей клинической практики за последние 12 лет, в которой принимали участие около 750 пациентов, страдавших данным заболеванием. Можно добавить, что перевод книги, подготовленный австралийским психиатром датского происхождения Йоханом Шиолданном392, был опубликован более 100 лет спустя, в 2001 году.

Эта работа поражает читателя точностью описания клинической депрессии, а симптомы, упомянутые Ланге, на удивление точно согласуются с диагностическими критериями депрессии начала XXI века. Психические симптомы депрессии, согласно Ланге, включают: грустное выражение лица, чувство вялости, усталости, эмоционального оцепенения (окаменения) и трудности с проявлением инициативы и выполнением умственной и физической работы. Он описывал, что пациенты сообщали о потере интереса, утрате способности наслаждаться жизнью, избегании и страхе контакта с людьми, а также о чувстве апатии и духовной пустоты, часто сопровождаемых смутным страхом. Среди соматических симптомов он перечислил: потерю аппетита и веса, различные боли (чаще всего головные боли и боли в пояснице), приливы жара и холода, повышенное потоотделение. Ланге говорил о беспокойном сне, неприятных сновидениях и раннем пробуждении, а худшими часами считал время сразу после пробуждения. Особое внимание он уделял циркадным колебаниям настроения у пациентов с депрессией – ухудшению настроения утром и улучшению в вечерние часы.

Карл Ланге предложил биохимическую концепцию патогенеза депрессии, согласно которой эта болезнь вызывается избытком мочевой кислоты в нервной системе, что позволяет назвать депрессию своего рода церебральной «подагрой». Поскольку на тот момент уже было известно, что соль урат лития является одним из наиболее растворимых уратов, что послужило основанием для введения солей лития в лечение подагры и других ревматических заболеваний, Ланге предпринял попытки использовать соль лития для лечения пациентов с периодической депрессией. Он давал им, как вышеупомянутый Арчибальд Гаррод и как это делают психиатры, начиная с середины XX века, карбонат лития (в виде порошка) – 8–40 ммоль в день в 3–4 приема. Согласно Фельберу108, за 20 лет практики это лечение могло охватить до 2 тысяч пациентов.

В то время как Карл Ланге использовал литий в своей амбулаторной практике, его брат, Фредерик (Фриц) Ланге (1842–1907), директор психиатрической больницы Миддельфарта, вводил карбонат лития в терапевтических целях пациентам своей клиники. Он также считал, что депрессия развивается из-за избытка мочевой кислоты, – он называл это периодической уратной депрессией – и даже считал наличие отложений уратов в моче диагностическим критерием. В учебнике психиатрии, опубликованном в 1894 году, он представил ряд клинических случаев тяжелой депрессии, когда введение карбоната лития принесло значительное улучшение392.

Именно поэтому братьев Ланге можно рассматривать как создателей систематического лечения аффективных расстройств литием. Использование лития для лечения депрессии братьями Ланге, основанное на уратной гипотезе, более чем на полвека опередило «официальное» начало применения лития в лечении психиатрических расстройств. В случае с Карлом Ланге можно считать, что он был не только первопроходцем во введении лития в лечение рецидивирующей депрессии, но и предшественником длительного применения этого средства для предотвращения рецидивов, как это происходит в настоящее время. Ланге утверждал, что долгосрочное лечение литием приводит к полному разрешению или уменьшению частоты депрессивных эпизодов и значительному увеличению периода ремиссии, хотя в большинстве случаев пациент не излечивается полностью.

Первый опыт применения лития для лечения мании следует приписать американскому врачу Уильяму Александру Хаммонду (1828–1900), главному хирургу американской армии в период 1862–1864 годов. Он является автором первого американского учебника по неврологии и одним из основателей Американской ассоциации неврологов. В учебнике, опубликованном в 1871 году, он описал положительный опыт применения высоких доз бромида лития (около 4 г) при лечении мании150. С исторической точки зрения трудно оценить, был ли этот седативный эффект результатом воздействия катиона лития или аниона брома. В то же время другой известный американский нейрохирург, работавший в Филадельфии, Сайлас Уэйр Митчелл (1829–1914), предложил использовать бромид лития для лечения эпилепсии64.

Концепция нарушений обмена мочевой кислоты как патогенного фактора, в том числе психических расстройств (мочекислого диатеза), нашла отражение во взглядах известных врачей того времени. Арман Труссо (1801–1867), профессор медицины в больнице Отель-Дьё в Париже, в своем учебнике по медицине утверждал, что, помимо других болезней, маниакальное состояние (French folie – помешательство) является проявлением такого рода расстройств451. Здесь можно упомянуть, что имя Труссо является частью эпонима, описывающего клинический симптом, возникающий в случаях гипокальциемической тетании (симптом Труссо).

Теория диатеза мочевой кислоты была разработана, в частности, в работах лондонского врача Александра Хейга (1853–1924). В 1892 году он опубликовал статью под названием «Мочевая кислота как фактор, вызывающий заболевание», в которой он относит мочевую кислоту к причинным факторам таких заболеваний, как, среди прочего, гипертония, головные боли, эпилепсия, депрессия, подагра, ревматизм и болезнь Брайта (гломерулонефрит). Описывая взаимосвязь между депрессией и мочевой кислотой, Хейг утверждал, что одним из симптомов депрессии является головная боль, вызванная избытком мочевой кислоты (мочекислая головная боль), и чувство усталости – по той же причине. Он также считал, что колебания концентрации мочевой кислоты являются причиной суточных и годовых колебаний симптомов при депрессии146. Хейг вел переписку с Карлом Ланге и хорошо знал его работы о взаимосвязи между депрессией и мочевой кислотой, а также был осведомлен и о возможности использования лития при этом заболевании. Однако сам он не рекомендовал использовать литий при депрессии, ссылаясь на свое собственное исследование, которое показало, что пероральное употребление лития не вызывает повышенного выведения уратов, а скорее их задержку в организме.

На рубеже XIX и XX веков возросла популярность различных литийсодержащих минеральных вод, производимых многими компаниями в Европе и США. В Соединенных Штатах такие воды называли литиевой водой и рекомендовали в качестве лечебных средств, в основном для пациентов, страдающих подагрой и другими ревматическими заболеваниями. Однако, когда они были проанализированы Бюро химии США, выяснилось, что в большинстве случаев содержание ионов лития едва можно было проследить, а в некоторых из представленных вод лития не содержалось вовсе. Таким образом, терапевтические преимущества употребления подобных жидкостей заключались в основном в эффектах, связанных с простым употреблением питьевой воды, и многие полагали, что основным состоянием, при котором они могли быть полезны, является жажда.

Некоторые компании также начали производить препараты солей лития в таблетках, в основном цитрат лития, рекомендованный для лечения подагры, и бромид лития, как сильнодействующее седативное и снотворное средство, рекомендованное для лечения бессонницы и эпилепсии. В начале XX века в энциклопедиях лекарств, таких как «Мерк Индекс» (англ. Merck Index), упоминается около 40 лекарств, содержащих соли лития. В контексте использования препаратов с высоким содержанием лития также стали появляться сообщения о побочных эффектах, таких как тремор, слабость и расстройства пищеварительного тракта431.

Город Лития-Спрингс в штате Джорджия стал самым популярным местом для любителей литиевой воды. Археологические исследования показывают, что в течение нескольких тысяч лет это место считалось священным среди американских индейцев, которые путешествовали к местному источнику, где пили воду для поддержания здоровья тела, разума и духа. На рубеже XIX и XX веков этот курорт посещали, в частности, Марк Твен и такие президенты США, как Гровер Кливленд, Уильям Говард Тафт, Уильям Маккинли и Теодор Рузвельт, которые также любили ванны с парами лития.

Популярная американская газированная вода под названием 7-Up была представлена в 1929 году под названием Литированная газированная вода со вкусом Лимон-Лайм (Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda) и до 1950 года содержала цитрат лития. Число 7 в названии, вероятно, относится к атомной массе лития, а слово Up (англ. – «вверх») – к улучшению настроения.

Первая половина XX века была в некотором смысле периодом отрицания как концепции мочевой кислоты, так и использования лития при аффективных расстройствах. Выдающийся немецкий психиатр Эмиль Крепелин был знаком с работами Карла Ланге, но он не видел места для концепции периодической депрессии в своей теории маниакально-депрессивного психоза (manisch-depressives Irresein). Интересно, что он предпринимал попытки использовать соли лития при лечении эпилепсии.

Интересные взгляды были представлены Гансом Якобом Скоу (1887–1952), именитым психиатром, который считается создателем современной датской психиатрии, отцом Могенса Скоу, главного героя главы 4. Ханс Скоу высоко ценил работу своего соотечественника, Карла Ланге, в отношении его описания симптоматики депрессии, но был удивлен, что нигде в них не было упоминания о маниакальных или гипоманиакальных эпизодах, которые, скорее всего, должны были возникнуть у пациентов, которых Ланге лечил от периодической депрессии. Однако Скоу не поддержал ни патогенетическую концепцию обмена мочевой кислоты, ни лечение литием. Как известно, последнее стало исследовательской и клинической страстью его сына Могенса392.

Наконец, в 1949 году Джон Кейд занял свое место в истории медицинского применения препаратов лития, опубликовав личные наблюдения в «Медицинском журнале Австралии».

Глава 3

Джон Кейд и австралийский мотив

Джон Фредерик Кейд (1912–1980) родился в городке Хоршэм в австралийском штате Виктория. Его отец на протяжении 25 лет был суперинтендантом психиатрических клиник этого штата. Таким образом, еще в юности Джон имел возможность познакомиться с устройством и внутренней жизнью этих учреждений, наблюдать вблизи пациентов и общаться со страдавшими различными психическими расстройствами. В 1933 году он окончил с отличием медицинский факультет Мельбурнского университета и затем работал в Мельбурне врачом. Идя по стопам отца, молодой Джон Кейд также выбрал своей специализацией именно психиатрию. В 1940 году на фоне Второй мировой войны Джон Кейд был призван в австралийскую армию. Несмотря на то, что он имел квалификацию психиатра, Кейд был назначен военным хирургом и отправлен в Сингапур на корабле Queen Mary. В сентябре 1941 года Джон получил звание майора. После оккупации Сингапура японскими войсками Джон Кейд попал в плен к японцам. С февраля 1942 года по сентябрь 1945 года он находился в тюрьме Чанги для военнопленных. За те три года, которые он провел в японском плену, Джон Кейд успел сделать ряд наблюдений за поведением других военнопленных. Многие из них проявляли те или иные психические или поведенческие аномалии. Как потом вспоминал сам Кейд, в то время у него сложилась гипотеза о том, что причиной этих психических и поведенческих аномалий может быть присутствие в организме какого-то эндогенного токсина, вызывающего нарушения функционирования головного мозга. Он также предположил, что симптомы психических расстройств могут уменьшаться или совсем проходить, когда уровень токсина в крови снижается, например вследствие его удаления с мочой.

После того, как Вторая мировая война завершилась разгромным поражением нацистской Германии и императорской Японии, освобожденный из японского плена Джон Кейд в течение короткого времени принимал участие в восстановлении немецкой психиатрии. В этот период он работал в знаменитой Гейдельбергской психиатрической клинике (той самой, которой когда-то руководил Эмиль Крепелин и из стен которой вышли многие известные психиатры так называемой Гейдельбергской школы). Затем Кейд вернулся в родную Австралию и получил работу в психиатрическом госпитале для репатриантов в Бундуре на окраине Мельбурна (Bundoora Repatriation Mental Hospital). Именно в это время своей деятельности Джон Кейд решил проверить сформировавшуюся у него в период японского плена гипотезу о том, что психические заболевания могут вызываться образованием в организме некоего эндогенного токсина, который выделяется с мочой. Проводить исследования он был вынужден в поистине спартанских условиях. Поскольку в той больнице, где работал Кейд, у него не было никакого отдельного помещения для лаборатории, он был вынужден приспособить для этих целей бывшую больничную кухню, которая к моменту его прихода в клинику была закрыта и превращена в подсобное помещение (сарай или склад) в связи со строительством новой кухни. Суть же исследований Джона Кейда заключалась в том, что, стремясь выделить из мочи психически больных людей некий гипотетический токсин, предположительно вызывающий у них симптомы психического расстройства, он пытался инъецировать мочу пациентов в брюшную полость морских свинок, а затем наблюдать за изменениями в поведении экспериментальных животных. Для своих опытов Кейд использовал мочу пациентов с самыми разными психическими расстройствами, как острыми, так и хроническими, а также мочу пациентов, находившихся в состоянии ремиссии. Как позднее вспоминал сам Джон Кейд, в начале своих экспериментов он даже не особенно заботился о том, чтобы моча пациентов, вводимая животным, была стерильной.

Введение мочи пациентов в брюшную полость морских свинок вызывало у них развитие выраженного беспокойства и возбуждения (сегодня мы понимаем, что оно было связано в основном с болью и раздражением брюшины и развитием перитонита). Затем животные погибали. В ходе экспериментов Кейд обнаружил, что моча пациентов, которые находились в маниакальном состоянии, была особенно токсичной для морских свинок: она вызывала у них сильное возбуждение и беспокойство, и эти животные погибали быстрее, чем те, которым вводилась моча пациентов в состоянии ремиссии или моча пациентов с другими психическими расстройствами. Это укрепило Кейда в мысли о том, что он находится на верном пути и что в моче пациентов с маниакальными состояниями действительно может содержаться некий токсин, вызывающий у этих пациентов симптомы мании. Он предположил, что возбуждение и беспокойство, которое проявляли животные после введения мочи пациентов в их брюшную полость, феноменологически сходно с маниакальным возбуждением у пациентов и имеет ту же самую природу.

Далее Кейд предположил, что гипотетическим токсином может быть мочевая кислота и ее соли (ураты). Для проверки этой гипотезы он решил попытаться ввести в брюшную полость морских свинок «чистый» урат и понаблюдать за изменениями в их поведении. Однако при этом у него возникла небольшая техническая трудность – большинство уратов щелочных и щелочноземельных металлов, кроме урата лития, плохо или очень плохо растворимы в воде. Поэтому для того, чтобы сделать морским свинкам такую инъекцию, Джон Кейд был вынужден использовать именно урат лития. Проведя такой опыт, он был поражен тем, что вместо ожидаемого возбуждения и беспокойства он получил явный седативный эффект. После инъекции урата лития подопытные животные становились очень спокойными, вялыми, неагрессивными и пассивно позволяли перевернуть себя на спину, не делая никакой попытки перевернуться обратно на живот и встать на лапки (у них исчезал так называемый рефлекс переворачивания, англ. righting reflex, восстанавливающий нормальное положение тела в пространстве и являющийся одним из важнейших пассивно-оборонительных рефлексов). Попытавшись вводить в брюшную полость морских свинок одновременно урат лития и мочу пациентов, Кейд обнаружил, что введение урата лития уменьшало или купировало возбуждение и беспокойство, вызванное одновременным введением мочи. Затем он обнаружил, что такого же эффекта (развития состояния, похожего на летаргическое) у этих животных можно добиться, вводя им не урат, а карбонат лития. Это доказывало, что отмеченные Кейдом изменения в поведении животных связаны с воздействием иона лития, а не урата. Поскольку литий уменьшал или снимал у экспериментальных животных возбуждение и беспокойство, которое возникало после введения им мочи маниакальных больных, то на этом этапе исследований Кейд предположил, что литий может быть полезен в купировании маниакального возбуждения и у самих пациентов.

Кейд решил проверить безопасность клинического применения карбоната лития у человека для начала на себе самом. Для этого он сам однократно принял карбонат лития. Не обнаружив никаких существенных побочных эффектов или признаков интоксикации, он принял вещество еще около 10 раз в последующие дни. Убедившись в том, что регулярный прием карбоната лития на протяжении 10 дней тоже не вызывает никаких особенно плохих эффектов или ощущений, Кейд решил попробовать дать этот препарат первым 10 пациентам с острыми и хроническими маниакальными состояниями.

Результаты этого новаторского исследования оказались на удивление хорошими. Хотя у части пациентов с симптомами острой недавно начавшейся мании невозможно было исключить вероятность того, что улучшение было на самом деле связано с наступлением спонтанной ремиссии (ведь маниакальные состояния обычно короче депрессивных), а не с лечебным действием лития (то есть что это улучшение могло быть случайным совпадением, а не результатом лечения литием), привлекало внимание существенное улучшение под влиянием лечения литием психического состояния пациентов, у которых до начала этой терапии симптомы хронической мании наблюдались на протяжении многих месяцев или даже лет. Это уже трудно было списать на случайно совпавшее с началом лечения наступление у пациентов спонтанной ремиссии. Антиманиакальный эффект лития был настолько явным и выраженным, что, как следует из цитаты, которая послужила эпиграфом для данной главы, Джон Кейд даже серьезно задумывался над тем, не может ли дефицит эндогенного лития в организме маниакальных больных иметь отношение к этиологии и патогенезу маниакальных состояний.

Пионерская статья Джона Кейда в Medical Journal of Australia об антиманиакальном действии карбоната лития ныне считается точкой отсчета того момента, когда состоялось внедрение солей лития в современную психиатрическую практику, а также фундаментальным основанием для этого внедрения. Поскольку публикация Кейда исходила именно из Австралии, в течение последующих нескольких лет именно Австралия была главным мировым центром исследований по применению лития в психиатрии, а также пионером его внедрения в повседневную клиническую практику в психиатрии. Статья Кейда широко цитируется до сих пор. По статистике международной наукометрической базы данных Скопус, к августу 2019 года она была процитирована 1022 раза.

С точки зрения современных стандартов хорошей клинической практики (англ. Good Clinical Practices) внедрение солей лития в повседневную практику психиатрического лечения на основании одних только эмпирических наблюдений Джона Кейда об его антиманиакальном эффекте, без тщательной и глубокой проверки эффективности и безопасности в крупных, многоцентровых, методологически безупречных рандомизированных клинических испытаниях было грубейшим нарушением всех ныне принятых правил. И все-таки несколько десятилетий спустя оказывается, что это было оправданно и что, несмотря на появление множества современных лекарств, литий до сих пор занимает место одного из важнейших психотропных средств.

Интересно задаться вопросом о том, было ли применение Джоном Кейдом карбоната лития в лечении маниакальных больных делом случая или же счастливого совпадения, которое на английском языке называется красивым словом serendipity. Само это слово этимологически происходит от древней персидской эпической басни «Три принца из Серендипа» (ныне Серендип называется Шри-Ланкой). Согласно сюжету этой басни, ее герои, принцы, путешествовали по миру, постоянно делая все новые и новые открытия, хотя изначально вовсе не задавались этой целью. В самом деле, ведь Джон Кейд изначально вовсе не имел никаких предположений относительно возможной клинической полезности лития при мании. Он всего лишь применил урат лития в качестве самой растворимой из солей мочевой кислоты, для того чтобы проверить на животных свою гипотезу о том, что симптомы маниакального состояния могут вызываться избытком мочевой кислоты в организме пациентов с манией.

Когда же в результате опытов на животных Кейд установил, что психотропными свойствами обладает сам ион лития, а вовсе не мочевая кислота, и предположил, что литий может быть терапевтически полезен при мании (поскольку уменьшал или купировал возбуждение и беспокойство, которое возникало у морских свинок после введения им мочи маниакальных больных), то он без колебаний проверил безопасность применения карбоната лития у человека на себе самом, а затем рискнул дать это совершенно непроверенное на тот момент, по строгим сегодняшним критериям, лекарство первым 10 пациентам, которые находились в острых или хронических маниакальных состояниях. Многие комментаторы позднее указывали на тот факт, что новаторское решение Джона Кейда попытаться применить карбонат лития для лечения маниакальных состояний было результатом особенно удачного сочетания черт его личности: свойственного ему духа экспериментаторства и терапевтического энтузиазма, который был полной противоположностью царившему в психиатрии до появления первых эффективных психотропных лекарств всеобщему терапевтическому нигилизму, то есть неверию в принципиальную возможность лечения каких бы то ни было психических расстройств лекарствами.