Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

-агонисты быстрого действия (сальбутамол, фенотерол) лучше через спейсер большого объема (у детей раннего возраста используется лицевая маска). При тяжелом приступе, остром бронхоспазме и в первые годы жизни предпочтение отдают небулайзерной терапии. Используют растворы ?

-агонистов быстрого действия – сальбутамола, фенотерола, комбинированные препараты – ?

-адреномиметики в сочетании с М-холиноблокаторами, которые позволяют усилить бронхорасширяющее действие и существенно уменьшить суммарную дозу ?

-адреномиметиков (ипратропия бромид и фенотерола гидробромид; ипратропия бромид и сальбутамола сульфат) [8]. Препараты применяют для ингаляций в возрастных дозировках, добавляя 1,5–2,0 мл физиологического раствора натрия хлорида (NaCl 0,9%). Эффективность антихолинергических препаратов ипратропия бромида при МВ не доказана. Действие при МВ тиотропия бромида – преимущественного блокатора М

-холинорецепторов – продолжает изучаться, но доказательная база по нему также отсутствует.

При сохраняющихся эпизодах затрудненного дыхания (одышки, удушья) в течение суток и пробуждениях в ночные и предутренние часы предпочтение отдают комбинированным препаратам, которые предназначены для длительного лечения заболевания, а не для купирования приступов [9]. Согласно предложению FDA (Food and Drug Administration, 2013), детям и подросткам, которые нуждаются в добавлении ?

-агонистов длительного действия к терапии ингаляционными глюкокортикоидами, следует назначать только препараты с фиксированной комбинацией, содержащие и ингаляционный глюкокортикоид, и ?

-агонист длительного действия, для обеспечения комплаентности с применением обоих препаратов (аэрозольные дозированные или порошковые ингаляторы), например, беклометазон/формотерол, будесонид/формотерол, флутиказон/формотерол, флутиказон/салметерол и мометазон/формотерол) [9, 10, 11]. Рациональность таких комбинаций связана с комплементарностью действия компонентов. Глюкокортикоиды снижают десенситизацию и толерантность ?

-рецепторов, повышают интенсивность их синтеза в слизистой оболочке дыхательных путей. Пролонгированные ?

-агонисты стимулируют неактивный глюкокортикоидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероид-зависимой активации [12–14].

У детей раннего возраста используют комбинацию флутиказона и салметерола. У детей старше 12 лет может применяться комбинация будесонида и пролонгированного бронхолитика формотерола [9, 15, 16].

Ингаляционные глюкокортикоиды

При тяжелой бронхиальной обструкции и бронхиальной астме на фоне МВ препаратами базисной терапии являются ингаляционные глюкокортикоиды. Их дозы зависят от возраста и тяжести течения заболевания; препараты могут использоваться длительно (Global Initiative For Asthma, GINA, www.ginasthma.com) [9]. Назначают такие препараты, как беклометазон, флутиказона пропионат, будесонид, флунизолид. Если симптомы обострения не купируются, доза гормона временно может быть удвоена. Побочное действие ингаляционных глюкокортикоидов по сравнению с пероральными минимально, оно может проявляться при длительном использовании в дозах более 1000–1500 мкг/сут [4, 15, 16].

Суспензия будесонида для небулайзерной терапии у детей – один из наиболее изученных препаратов [13, 14, 15]. В настоящее время опубликованы результаты более 15-ти рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности данного препарата у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет при бронхиальной обструкции разной степени тяжести [13, 15, 17].

Муколитическая терапия

Повышение вязкости бронхиального секрета в респираторной системе играет ключевую роль в формировании хронического бронхолегочного воспалительного процесса у больных МВ. Большая часть изменений в легких может быть результатом воспаления, развивающегося вторично вследствие высвобождения нейтрофилами в дыхательных путях протеолитических ферментов. Жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, содержит большое число нейтрофилов и повышенную концентрацию свободной нейтрофильной эластазы, ДНК и интерлейкина-8 уже в раннем возрасте [1, 4, 7]. Препараты, обладающие муколитическим действием, разжижают секрет верхних и нижних дыхательных путей и тем самым снижают его вязкость. Целью муколитической терапии является нормализация вязкоэластических свойств секрета и оптимизация мукоцилиарного транспорта, который обеспечивает эвакуацию секрета из легких и придаточных пазух носа. Общим правилом муколитической терапии являются достаточная гидратация больного и обязательное проведение кинезитерапии. Проведение муколитической терапии должно контролироваться врачом, особенно у детей младшего возраста, больных со сниженным кашлевым рефлексом и нарушениями экспекторации другого генеза – во избежание ухудшения функции внешнего дыхания. Одновременное применение препаратов, подавляющих кашель, противопоказано [1, 2].

Дорназа альфа (Пульмозим) – препарат для ингаляций – является очищенным раствором рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы. Механизм его действия заключается в расщеплении молекул внеклеточной ДНК, которые накапливаются в бронхиальном секрете вследствие распада нейтрофилов, макрофагов и бактериальных клеток и повышают его вязкость. Применение дорназы альфа снижает вязкость секрета верхних и нижних дыхательных путей, и ее назначают всем больным со смешанной и респираторной формой МВ независимо от показаний функции внешнего дыхания и возраста, в т.ч. пациентам без клинических проявлений болезни. Следует применять с осторожностью у тяжелых больных (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) [1, 4, 18]. Одна доза препарата содержит 2,5 мг дорназы альфа, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мл неразведенного раствора, т.е. 2500 ЕД); принимается 1 р/сут. У некоторых больных при тяжелом течении лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 р/сут. Сообщается о возможности эндобронхиального введения препарата [18, 19]. Дорназу альфа также можно вводить при помощи джет-небулайзера/компрессора многоразового пользования, возможно применение меш-ингаляторов [20]. Дорназа альфа – фермент, который быстро разрушается и теряет свои свойства при нарушении инструкции по медицинскому применению. Важно помнить, что препарат представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера [4, 5, 18].

В многочисленных контролируемых исследованиях подчеркивается, что применение дорназы альфа улучшает функцию легких у больных МВ как в краткосрочных, так и в длительных наблюдениях [21].

В некоторых исследованиях отмечено снижение частоты обострений и улучшение вентиляции легких [22, 23]. Длительное применение препарата ассоциировано со снижением скорости уменьшения ОФВ1 [24]. Сообщается об успешном лечении синуситов у больных муковисцидозом с дорназой альфа с использованием ингалятора Pari sinus [25]. Следует подчеркнуть, что для препарата наряду с муколитическими также характерны противовоспалительные и антибактериальные свойства, которые обеспечиваются за счет снижения концентрации эластазы и интерлейкина-8 в мокроте, уменьшения процентного содержания нейтрофилов, снижения концентрации нейтрофильной эластазы и интерлейкина-8 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, влияния на биопленки мукоидной синегнойной палочки, снижения содержания матричных металлопротеиназ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, т.е. уменьшения вклада деструктивного компонента легочной ткани при воспалении [22, 23]. Исходя из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996–2008 гг.), 2538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений, был сделан вывод, что ингаляции с дорназой альфа сокращают смертность на 15% [26].

Развития существенных нежелательных явлений при лечении дорназой альфа не отмечено. Возможно появление фарингита, ларингита, ринореи, бронхоспазма и гипертермии. Обычно побочные эффекты имеют преходящий характер и редко требуют отмены терапии [1]. При крупномасштабном эпидемиологическом исследовании пациентов, включенных в регистр больных МВ и получавших лечение дорназой альфа, установлено, что потенциально серьезные нежелательные явления имели место у 26 (0,38%) больных из 6829, причем дети младшего возраста (младше 5 лет) переносили ингаляции с дорназой альфа так же хорошо, как и более старшие [21].

Таким образом, дорназа альфа – муколитический препарат, который действует на все три звена «порочного круга» МВ – обструкцию, инфекцию и воспаление. Препарат следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после постановки диагноза [1, 5, 24].

Муколитики других групп

Гипертонический раствор NaCl

В настоящее время при МВ используют также ингаляции 3–7% раствора NaCl. Повышение концентрации соли в бронхиальном секрете приводит к его активному увлажнению и улучшению функции мукоцилиарного транспорта [30]. Систематический обзор, посвященный этому вопросу, показывает, что, по данным краткосрочных исследований, ингаляционное введение гипертонического раствора приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта и функции легких у больных МВ по сравнению с контрольной группой [30, 31]. При таком подходе к лечению отмечается не только положительная динамика функции внешнего дыхания у пациентов, но и высокая вариабельность результатов и значительная (до 30%) частота развития нежелательных явлений в виде кашля и бронхоспазма. При появлении побочных эффектов рекомендуется применять бронходилататоры и снижать концентрацию раствора до 3-5% [1, 4]. В целом исследователи относят раствор к группе со значительной востребованностью и уровнем доказательности В (Раздел 11 «Уровень убедительности доказательств…»).

Для улучшения комплаенса при использовании гипертонического раствора в оптимальной терапевтической концентрации – 7% – исследовались в том числе различные добавки, в частности гиалуроновая кислота (ГК) – полисахарид, присутствующий в тканях человека. Гиалуроновая кислота, компонент внеклеточного матрикса, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Интересные исследования по применению ГК были проведены не только при муковисцидозе, но и при астме, и при эмфиземе легких [43, 44, 45]. Учеными было показано, что ГК блокирует возникновение бронхоспазма, вызываемого нейтрофильной эластазой [46], а также что ГК, регулируя баланс жидкости в интерстиции легких, облегчает вентиляцию и газообмен. Кроме того, вдыхание 7% гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1% раствор гиалуроната натрия, оказалось значительно приятнее по вкусу, чем без гиалуроната натрия [47, 48]. Наличие 0,1% гиалуроната натрия обеспечивает защиту слизистой оболочки дыхательных путей от раздражающего действия гипертонического раствора. Благодаря хорошей переносимости лечение может быть максимально длительным и комфортным. В Российской Федерации 7% гипертонический раствор в сочетании с 0,1% гиалуроната натрия зарегистрирован в 2015 г. (Гианеб, производство «Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия). Ингалировать по одному флакону (5 мл) два раза в день или соответственно предписанию врача. Лечение можно начать с меньшего количества препарата и увеличивать дозу постепенно. Продолжаются клинические исследования в терапевтической и педиатрической практике наблюдательного характера.

Сухой порошок маннитола для ингаляций обладает осмотическим действием и задерживает жидкость в секрете, покрывающем слизистую оболочку бронхов. В небольшом числе исследований сообщается, что препарат улучшает функцию легких у некоторых больных МВ и применяется в том случае, если у больных не отмечается значимого эффекта от лечения дорназой альфа и они плохо переносят гипертонический раствор. Перед применением маннитола рекомендуется предварительное использование бронходилататоров из-за риска развития бронхоспазма [1, 4, 32]. Клинические наблюдения, проведенные в последнее время, продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность препарата (В – уровень доказательности), и в настоящее время препарат Бронхитол («Фармаксис Лтд.», Австралия) зарегистрирован в Российской Федерации. Рекомендуемая дозировка препарата Бронхитол-Фармаксис составляет 400 мг (10 капсул 40 мг с помощью ингалятора) 2 раза в день. Дозы должны приниматься утром и вечером за 2-3 часа до сна. За 5-15 минут до приема препарата Бронхитол-Фармаксис пациент должен получить бронхолитический препарат.

N-ацетилцистеин применяют в клинической практике для снижения вязкости бронхиального и назального секретов. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи.

Фармакокинетика препарата зависит от пути введения. При ингаляционном введении он способствует снижению вязкости секрета, при приеме внутрь эффект может быть незначительным из-за низкой биодоступности препарата. Несмотря на длительную практику применения ацетилцистеина, существуют предположения о его недостаточной эффективности, особенно при длительном применении, поскольку действие ацетилцистеина приводит к выборочной деполимеризации муцина и не затрагивает структуры ДНК и F-актина [1, 27, 28]. Однако в последние годы применение препарата в качестве муколитического средства ограничено ввиду высокого риска развития нежелательных явлений и не рекомендуется за рубежом в качестве ингаляционной терапии при МВ [29].

Амброксол активирует движение ресничек эпителия, восстанавливает мукоцилиарный транспорт, стимулирует образование бронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения структуры мукополисахаридов. Стимулирует продукцию сурфактанта, повышая интенсивность его синтеза, секреции и затормаживая его распад, что препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. У Амброксола имеются противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Следует учитывать, что заметный клинический эффект при пероральном применении Амброксола наблюдается не ранее чем через 4–6 сут применения [33]. У больных МВ препарат используют как муколитическое средство и в качестве стимулятора синтеза сурфактанта [1, 2]. Контролируемых исследований эффективности Амброксола у больных МВ не опубликовано, в связи с чем он не рекомендован за рубежом при МВ [29].

Соответствие использования ингаляционной терапии при муковисцидозе критериям доказательной медицины

В многочисленных исследованиях было показано, что наибольший муколитический эффект отмечается при лечении дорназой альфа (А). В последние годы также была продемонстрирована высокая достоверность эффективности и безопасности использования маннитола и гипертонического раствора натрия хлорида (В). Зафиксирован бронхолитический эффект применения ?-адреномиметиков на фоне обструкции при МВ (В). Для других муколитиков рекомендации с высоким уровнем доказательности отсутствуют [29].

Способы ингаляционной терапии

В настоящее время обсуждается возможность совместного введения препаратов при проведении ингаляций, что сократит время процедуры и увеличит комплаентность больных [34, 36]. Идея крайне заманчивая, однако использовать в клинической практике эти рекомендации рано, т.к. исследований in vivo по большинству препаратов не проводилось.

При назначении ингаляционных препаратов следует уделять внимание выбору средств доставки аэрозоля и технике проведения ингаляций, при этом необходимо учитывать вероятные побочные эффекты при применении тех или иных устройств (Табл. 1).

Таблица 1. Вероятные побочные эффекты при проведении ингаляционной терапии

Примечание. ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ – дозированный порошковый ингалятор, НИ – небулайзерный ингалятор

Наиболее распространены дозированные аэрозольные ингаляторы, дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. В зависимости от возраста пациента могут быть использованы различные способы ингаляционной терапии, улучшающие доставку препарата в легкие. Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата – одна из самых важных при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов. Не все дети бывают в состоянии правильно освоить этот дыхательный маневр, поэтому для оптимизации осаждения медикамента применяют распределяющее устройство – спейсер [35].

Спейсер – это специальная камера, которая служит промежуточным резервуаром для аэрозоля лекарства и облегчает применение ингаляторов. При этом лекарство из баллончика ингалятора сначала поступает в спейсер, а затем уже вдыхается пациентом. Спейсер может использоваться с маской или мундштуком.

К современным способам доставки лекарственных средств относится небулайзер, преобразующий жидкую форму медикамента (раствор, суспензия) в аэрозоль с помощью сжатого воздуха, подаваемого компрессором или пьезоэлементом [36]. При небулизации образуются частицы аэрозоля, содержащие молекулы медикамента. Важную роль в процессе ингаляции играют частицы менее 5 мкм, т.н. респирабельная фракция аэрозоля, которая осаждается в мелких бронхах и бронхиолах. У большинства небулайзеров респирабельная фракция составляет не менее 60% от произведенного аэрозоля [37, 38]. Для небулайзерной ингаляционной терапии допускается использование микстур медикаментов с учетом физико-химических свойств, совместимости препаратов и соответствующих рекомендаций производителей.

К основным преимуществам небулайзерных ингаляций можно отнести:

• дополнительное увлажнение слизистой оболочки дыхательных путей;

• возможность смешивать лекарственные препараты;

• простоту проведения процедуры – нет необходимости в координации дыхания;

• возможность комбинировать ингаляцию с физиотерапией.

Одним из важных факторов для достижения оптимальной периферической депозиции аэрозоля лекарственного средства при небулайзерной терапии и уменьшения его осаждения в ротоглотке является снижение скорости инспираторного потока. Этого можно достичь путем применения небулайзеров с опцией контроля мощности вдоха, ограничивающей мощность вдоха пациента до уровня не более 30 л/мин [39].

Применение низкопоточных компрессоров (6 л/мин) с небулайзерами с регулируемой подачей аэрозоля способствует снижению потерь препарата – рассеивания в окружающей среде – и повышает эффективность терапии.

Небулайзерная ингаляция может проводиться в постоянном или интервальном режиме с использованием прерывателя воздушного потока. Это не только позволяет исключить потери медикамента, но и дает возможность сочетать ингаляцию с приемами кинезитерапии или устройством осцилляторного положительного сопротивления на выдохе (флаттером).

Существуют небулайзерные устройства с повышенной до 90% долей респирабельной фракции, предназначенные для пациентов с малым объемом дыхательных путей. В некоторых случаях требуется доставка аэрозоля в верхние отделы респираторного тракта. При этом применяют распылители, в основном продуцирующие крупнодисперсный аэрозоль с размером частиц 8–12 мкм. Можно использовать специальный прибор с пульсирующей подачей аэрозоля для доставки медикамента в придаточные пазухи носа [25, 40, 41].

Небулайзерная терапия может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях (после обучения пациентов или их родителей) и является предпочтительным методом ингаляционной терапии для детей раннего возраста. Одновременно с небулайзерной ингаляцией в целях улучшения мобилизации бронхиального секрета можно использовать устройство для создания положительного давления на выдохе (PEP – positive expiratory pressure) [1].

При применении различных приборов для доставки аэрозоля вопросы очистки и гигиены таких устройств имеют первостепенное значение для профилактики их контаминации и повторного инфицирования [41, 42]. Устройства для аэрозольтерапии необходимо после каждого использования подвергать очистке, дезинфекции, стерилизации и просушиванию в соответствии с указаниями производителя медицинских изделий.