Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

При обострении бронхолегочного процесса или в период респираторных инфекций возможно ингаляционное применение ацетилцистеина-тиамфеникола. Доказательных исследований не проводилось (уровень доказательности – D).

Таблица 1. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Примечание: * Джозамицин назначается только при стафилококковой инфекции.

10. АБТ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно повысились с появлением новых антибиотиков (АМГ, пенициллинов, цефалоспоринов 3–4-го поколения, фторхинолонов, карбапенемов), активных против Pseudomonas aeruginosa (Табл. 2).

Таблица 2. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

10.1. Внутривенная антибиотикотерапия при Pseudomonas aeruginosa-инфекции

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся обычно внутривенно. Внутривенная АБТ показана:

1. При обострении бронхолегочного процесса.

2. У больных без признаков обострения бронхолегочного процесса:

• при первых высевах из мокроты Pseudomonas aeruginosa в целях предупреждения развития хронической синегнойной инфекции (при отсутствии ингаляционных антисинегнойных антибиотиков);

• больным с хронической синегнойной инфекцией и рецидивирующими обострениями в целях предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса и снижения функции легких.

При внутривенной АБТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами [1, 9, 18, 19, 45, 46]:

1) терапия обычно проводится двумя антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности;

2) для меньшей травматизации больного при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими катетерами (реже – центральными катетерами или имплантируемыми устройствами для венозного доступа (Portacaths);

3) препараты первой линии: цефалоспорины 3–4-го поколения (цефтазидим или цефепим) + АМГ (тобрамицин или амикацин);

4) препараты второй линии: карбапенемы (меропенем и др.) + АМГ (тобрамицин или амикацин);

5) альтернативные комбинации: тобрамицин + пиперациллин/тазобактам или амикацин + тиенам;

6) внутривенная комбинация двух ?-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется;

7) длительность лечения составляет 14–21 день и более;

8) для избежания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием АМГ. При использовании АМГ рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 ч после первого введения. При применении высоких доз АМГ определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1–2 раза в неделю.

10.2. Таблетированная антибиотикотерапия при Pseudomonas aeruginosa-инфекции

В настоящее время эффективным антибиотиком для приема внутрь против P. aeruginosa является ципрофлоксацин из группы фторхинолонов, успешно применяемый при синегнойной инфекции у больных МВ. Применение ципрофлоксацина (левофлоксацина) внутрь после курса внутривенной антибиотикотерапии позволяет улучшить и пролонгировать клинический эффект. Эффективно сочетание с ингаляционными антибиотиками – как для лечения легких обострений легочной инфекции, так и для эрадикации возбудителя [22, 47–50]. Для монотерапии хронической инфекции доказательств недостаточно [20].

10.3. Ингаляционная терапия синегнойной инфекции

При аэрозольном пути доставки антибиотиков лекарственное средство попадает непосредственно в просвет бронхов. При этом в бронхиальном секрете создаются высокие концентрации препарата при низком их уровне в сыворотке крови [17–20], что дает дополнительные возможности для преодоления часто наблюдаемой при МВ антибиотикорезистентности. Ингаляционная АБТ назначается как самостоятельно, так и в комбинации с внутривенной и оральной антимикробной терапией [51, 52].

С учетом низких уровней антибиотиков в сыворотке крови при аэрозольном пути доставки препарата риск развития системных побочных эффектов ничтожен даже при длительном лечении и применении высоких доз (тобрамицин 400–600 мг) [19].

Бронхиальный секрет снижает равномерность поступления лекарства в просвет бронхов, а соответственно, и эффективность лечения. Поэтому при незначительной продукции мокроты у более сохранных больных ингаляции антибиотиков более эффективны. В этом контексте очевидна и необходимость сочетания аэрозолей антибиотиков с применением бронхо- и муколитиков, кинезитерапией [17–20].

Тобрамицин. Аминогликозид тобрамицин – это антибактериальный препарат, который ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S. Он эффективен против большинства грамотрицательных бактерий. Применение тобрамицина для ингаляций у больных МВ является оправданным с точки зрения доказательной медицины и рекомендовано международными Руководствами по лечению инфекции легких, вызванной Pseudomonas aeruginosa [19, 20, 26, 27]. Зарегистрированные на территории РФ ингаляционные тобрамицины рекомендованы также Европейским консенсусом (пересмотр 2014 г.) и Федеральным агентством по надзору за качеством лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA, США): в форме раствора для ингаляций – Брамитоб (тобрамицин, раствор для ингаляций 300 мг/4 мл, производства «Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия) и порошка – Тоби Подхалер 112 мг («Новартис Фарма»). Осмолярность препарата Брамитоб, приближенная к физиологическому уровню секрета бронхов у пациентов с МВ, позволяет снизить риск бронхоспазма при ингаляции препарата [53]. Разработанная в последние годы и зарегистрированная инновационная форма тобрамицина в виде порошка для ингаляций сокращает время, необходимое для ингаляции, и не требует стерилизации ингаляционного оборудования [54]. Нежелательные явления, связанные с применением ингаляционного тобрамицина, в большинстве случаев наблюдаются со стороны органов дыхания. Чаще возникновение кашля отмечается при использовании тобрамицина в форме порошка для ингаляций [54]. Применение бронхолитиков помогает нивелировать возникающие нежелательные явления.

Тобрамицин-Гобби (ООО «Генфа») зарегистрирован в РФ.

Колистиметат натрия – это циклический полипептидный антибиотик, производное Bacillus polymyxa varietas colistinus, относится к группе полимиксинов. Благодаря своей катионной природе полимиксиновые антибиотики способны повреждать клеточные мембраны и проявляют бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий. Важной особенностью является практически полное отсутствие развития резистентности Pseudomonas aeruginosa к препарату даже при длительном его применении [19, 22, 46].

Пациенты с МВ в целом хорошо переносят колистиметат натрия, однако нередко наблюдается бронхоконстрикция, особенно у больных с астмой или гиперреактивностью дыхательных путей. Необходимо проводить ингаляцию колистиметата натрия сразу после разведения, поскольку по прошествии длительного времени препарат гидролизуется с образованием оснований колистина А (полимиксин Е1) и колистина Б (полимиксин Е2) [55].

В наcтоящее время возможно применение нескольких схем ведения пациентов при Pseudomonas aeruginosa-колонизации: с применением ингаляционных тобрамицинов (например, в комбинации с ингаляционным тобрамицином в форме раствора – Брамитоб) или с колистиметатом натрия (Колистин) в сочетании с оральным ципрофлоксацином [18, 19, 22, 46].

10.4. Первичная эрадикация Pseudomonas aeruginosa

Исследования показали, что хроническая инфекция Pseudomonas aeruginosa ведет к необратимому повреждению легочной ткани, что влечет за собой прогрессирующее снижение респираторной функции, нутритивную недостаточность, высокую смертность [15]. Убедительно доказано клиническое преимущество ранней эрадикации Pseudomonas aeruginosa и превентивных мер профилактики хронической инфекции [9, 51-61].

Успех первичной эрадикации Pseudomonas aeruginosa составляет в среднем 81,2% (от 63 до 100%, по результатам различных исследований) [18, 42, 43, 62-66]. Получены убедительные доказательства, что первичная эрадикация Pseudomonas aeruginosa является эффективной, но ни один режим не является предпочтительным ввиду высокой эффективности [9]. Лечение максимально эффективно при его проведении в течение 4 недель после выявления Pseudomonas aeruginosa [64, 65]. В нашей стране длительное время с целью эрадикации использовали курс тобрамицина (28 дней) в ингаляциях или сочетание ингаляционного колистина с ципрофлоксацином в течение 1-3 месяцев. Однако исследования последних лет и их обобщающие зарубежные консенсусы показали, что более эффективны пролонгированные курсы антибактериальной терапии до 6-12 месяцев (Табл. 3) [9, 18, 62, 67, http://www.rbht.nhs.uk/patients/condition/cystic-fibrosis/cf-centre/, http://ecysticfibrosisreview.org/ index.html, http://cfmedicine.com/cfdocs/cftext/pseudomonaseradication.htm].

Рекомендуется использование раствора для ингаляций (Брамитоб, 300 мг/4 мл) в суточной дозе 600 мг или, при условии возможности обеспечения пациентом эффективного инспираторного потока более 30 л/мин, препарата Тоби Подхалер. Оба препарата одобрены FDA, США. Трехмесячные курсы раствором колистиметата натрия (Колистин) 2-4 млн ЕД/24 ч. Выбор схемы терапии определяется индивидуальными особенностями и возможностями организовать терапию.

Внутривенная АБТ может c успехом использоваться для эрадикации Pseudomonas aeruginosa при совпадении первичного высева с обострением бронхолегочного процесса, отсутствии возможности организовать ингаляционную терапию. Добавление системного антибиотика целесообразно при недостаточно отработанной технике ингаляций у маленьких детей. Следует принимать во внимание и вопросы безопасности. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с сохранной функцией почек ингаляционное применение тобрамицина 600 мг в сутки признано безопасным [68]. Установлено, что эрадикационая терапия не всегда бывает успешной [67, 68]. В этих случаях рекомендуется внутривенная терапия с последующим назначением ингаляционных антибактериальных препаратов.

Для эрадикации можно выбрать одну из схем, описанных ниже.

Таблица 3

Схемы эрадикационной антибактериальной терапии при первом высеве синегнойной палочки

(Необходимо выбрать одну из схем терапии в зависимости от возможностей лекарственного обеспечения, регулярности наблюдения и обследования пациента.)

1-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий (см. Раздел 4.4)

1. 1-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

2. 2-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева.

3. 3-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

4. 4-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева.

5. 5-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

6. Отрицательный посев мокроты – стоп-терапия.

В случае положительного высева после первого месяца ингаляций тобрамицином: