Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

3) Achromobacter spp. характеризуется мультирезистентностью, способностью формировать биопленки, объясняющей неудачи антибактериальной эрадикационной терапии микроорганизма при хронической инфекции;

4) согласно международным рекомендациям, для лечения обострений, обусловленных Achromobacter xylosoxidans, используют комбинацию двух антисинегнойных антибиотиков различных классов (см. Табл. 4) [80, 83].

Таблица 5. Антибиотики, применяемые при высеве Burkholderia cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans

* Для Achromobacter xylosoxidans

13. АБТ при высеве из бронхиального секрета Stenotrophomonas maltophilia

Распространенность Stenotrophomonas maltophilia очень варьируется, достигая в некоторых центрах МВ 25% [84]. Данные о ее клинической значимости противоречивы. Хроническая инфекция Stenotrophomonas maltophilia является предиктором более частых обострений легочной инфекции, но не оказывает существенного негативного влияния на легочную функцию [85]. В этой связи вопрос о необходимости первичной эрадикации этого возбудителя не рассматривается. Особенности АБТ представлены в Таблице 5.

Таблица 6. Антибиотики, применяемые при высеве Stenotrophomonas spp.

1) Stenotrophomonas maltophilia характеризуется отсутствием чувствительности к карбапенемам, высоким уровнем резистентности к азтреонаму, АМГ, тазобактаму, колистину;

2) наиболее активным в отношении большинства изолятов является ко-тримоксазол;

3) лечение зависит от клинической ситуации. При легких проявлениях бронхолегочного процесса возможно пероральное назначение антибиотика (ко-тримоксазол, хлорамфеникол). Для детей старше 12 лет может быть назначен в качестве альтернативы доксициклин;

4) так как ко-тримоксазол обладает бактериостатическим действием, то при лечении клинически значимых инфекций требуется комбинация препаратов с бактерицидным действием и назначение внутривенной АБТ. Рациональной является комбинация ко-тримоксазола с тикарциллином-клавуланатом или цефтазидимом [80];

5) курс терапии составляет 2-4 недели.

Клинических исследований, определяющих наиболее эффективные режимы АБТ при повторных высевах, не проводилось.

14. Ингаляционная терапия хронической инфекции дыхательного тракта при МВ

Ингаляционная терапия разработана для эрадикации (п. 10.4) и терапии хронической Pseudomonas aeruginosa-инфекции (п. 10.5 – контроль за инфекцией) [86]. При хронической инфекции используют тобрамицин в форме раствора для ингаляций (Брамитоб, 300 мг) или в форме порошка (Тоби Подхалер, 112 мг) дважды в сутки интермиттирующими курсами: 28 дней приема, 28 дней перерыва, всего 6 курсов в год (уровень доказательности рекомендаций – высокий, класс рекомендаций – А) или раствор колистиметата натрия (Колистин) 2-4 млн ЕД в сутки постоянно. Азтреонам (Cayston Aztreonam lysine производства Corus Pharma, Inc.) – антибактериальный ингаляционный препарат для лечения инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе. В РФ назначается индивидуально при непереносимости тобрамицина и колистина или резистентности к ним. Суточная доза – 75 мг 3 раза в день, всего 225 мг в день. Потребность в год: 6 курсов по 28 дней. При отсутствии данных препаратов возможно временное использование растворов для внутривенного применения ингаляционно: гентамицина, амикацина или бруламицина (Табл. 6). При микозах возможно применение амфотерицина, при Staphylococcus aureus и Burkholderia cepacia complex – флуимуцила или антибактериальных препаратов для внутривенного введения (на основании зарубежных консенсусов и российского опыта) (Табл. 7). Однако в настоящее время нет доказательных исследований по их применению [20]. Характеристика доказательности рекомендаций рассматривалась нами согласно общепринятой методике (Табл. 8).

Таблица 7. Ингаляционные антибиотики при хронической инфекции дыхательного тракта у больных муковисцидозом

Примечание: * Ингаляционные формы антибиотиков

15. Рекомендации для назначения АБТ с учетом критериев доказательной медицины

Рекомендации по применению АБТ представлены в Таблице 8 согласно Североамериканскому консенсусу 2007 г. и 2013 г. [12, 20] с учетом характеристики доказательности рекомендаций (Табл. 8).

Таблица 8. Рекомендации для назначения антибактериальной терапии при муковисцидозе[9 - Рекомендации сделаны по итогам 6898-ми уникальных исследований и основаны на обзоре 137 статей, описывающих 84 исследования, из которых 57 были включены в рекомендации 2007 [12, 85 Internet address: www.atsjournals.org]]

Примечание:

** Tяжесть заболевания легких определяется по ОФВ1 следующим образом: нормальная – 90% от должного; легкие нарушения – 70-89% от должного; умеренные нарушения – 40-69% и тяжелые нарушения – менее 40% от должного [12].

Литература

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014.

2. Tramper-Stranders G.A., van der Ent C.K., Molin S., et al. Initial Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: characteristics of eradicated and persistent isolates. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18 (6): 567–74.

3. Ашерова И.К., Капранов Н.И. Муковисцидоз – медико-социальная проблема. М., Ярославль: Печатный дом, 2013.

4. Шагинян И.А., Капранов Н.И., Чернуха М.Ю. и др. Микробный пейзаж нижних дыхательных путей у различных возрастных групп детей, больных муковисцидозом. Журнал микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней. 2009; 5: 15–20.

5. Guss A.M., Roeselers G., Newton I.L.G., et al. Phylogenetic and metabolic diversity of bacteria associated with cystic fibrosis. The ISME Journal. 2011; 5 (1): 20–9.

6. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediat. Scand. 1982; 301 (Suppl.): 33–54.

7. Lahiri T., Waltz D.A. Preimmunization anti-pneumococcal antibody levels are protective in a majority of patients with cystic fibrosis. Pediatrics. 2001; 108 (4): 62.

8. Demco C.A., Stern R.C., Doershuk C.F. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidence and prevalence. Pediatr. Pulmonol. 1998; 25: S304–8.

9. Alan R., Smyth, Scott C. Bell, Snezana Bojcin, et al. Review. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. Journal of Cystic Fibrosis. 2014; 13: 23–42.

10. Красовский С.А., Никонова В.С., Каширская Н.Ю. и др. Клинико-генетическая, микробиологическая и функциональная характеристика больных муковисцидозом, проживающих в Москве и Московской области. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 24–30.

11. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2005. Annual data report to the center directors. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2006.

12. Flume P.A., O’Sullivan B.P., Robinson K.A., et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 957–69.

13. Kosorok M.R., Zeng L., West S.E., et al. Acceleration of lung disease in children with cystic fibrosis after Pseudomonas aeruginosa acquisition. Pediatr. Pulmonol. 2001; 32: 277–87.

14. Dodge J.A., Lewis P.A., Stanton M., Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. Eur. Respir. 2007; 29: 522–6.

15. Berezin E. Pharmacokinetics of antibiotics in cystic fibrosis patients with particular reference to the bronchopulmonary tree. Infection. 1987; 15: 288–94.

16. Prandota J. Clinical pharmacology of antibiotics and other drugs in cystic fibrosis. Drugs. 1988; 35: 542–78.

17. Vic P., Ategbo S., Turck D., et al. Eficacy, tolerance, and 763 antibiotic therapy against P. aeruginosa in CF pharmacokinetics of once daily tobramycin for Pseudomonas exacerbations in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 1998; 78: 536–9.

18. Antibiotic Treatment for Cystic Fibrosis. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Group. London: UK Cystic Fibrosis Trust, 2009.

19. Flume P.A., Mogayzel P.J., Robinson K.A., et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Treatment of Pulmonary Exacerbations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 802–8.

20. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A., et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187: 680–9.

21. Lietman P.S. Pharmacokinetics of antimicrobial drugs in cystic fibrosis; ?-lactam antibiotics. Chest. 1988; 94: 115–8.

22. Smith M.J., White L.O., Bowyer H., et al. Pharmacokinetics and sputum penetration of ciprofloxacin in patients with cystic fibrosis. Antimicrob. Agents Chemother. 1986; 30: 614–6.

23. Hunt B.E., Weber A., Berger A., et al. Macromolecular mechanisms of sputum inhibition of tobramycin activity. Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 34–9.

24. Levy J., Smith A.L., Koup J.R., et al. Disposition of tobramycin in patients with cystic fibrosis: a prospective controlled study. J. Pediatr. 1984; 105: 117–24.

25. Levy J. Antibiotic activity in sputum. J. Pediatr. 1986; 108: 841–6.

26. Ramphal R., Lhermitte M., Filliat M., Roussel P. The binding of anti-pseudomonal antibiotics to macromolecules from cystic fibrosis sputum. J. Antimicrob. Chemother. 1988; 22: 483–90.

27. Grimwood K., To M., Rabin H.R., Woods D.E. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa exoenzyme expression by subinhibitory antibiotic concentrations. Antimicrob. Agents Chemother. 1989; 33: 41–7.