Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

1. Ингаляции колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2 раза в день 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

2. Ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

3. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности действия.

4. Затем продолжение чередования ингаляций колистиметат натрия (Колистин) 1-2 млн х 2-3 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) в течение 3 мес.

5. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки:

a. ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) циклами по 28 дней 6 курсов в год

b. или ингаляции колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно

c. или чередование колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день), 6 курсов в год каждого.

2-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий (см. раздел 4.4)

1. 1-й месяц

a. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сутки в 2 приема 1 мес.

b. Колистиметат натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 1 мес

c. Посев мокроты через 7-10 дней после окончания лечения. В случае отрицательного высева в группе детей до 3 лет без признаков поражения бронхолегочной системы терапию можно прекратить. Бактериологический контроль проводить ежемесячно до 6 мес.

2. 2-3-й месяц – колистиметат натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 2 мес. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сут в 2 приема 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

3. При отрицательном высеве – продолжение ингаляций колистиметата натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 3 мес. При сохраняющемся отрицательном высеве – стоп-терапия.

4. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности флоры действия.

5. После курса внутривенной терапии продолжить чередование ингаляций тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) 28 дней, с колистиметатом натрия (Колистином) 1 (2) млн х 2 раза в день, 1 мес в течение 3 мес (2 курса тобрамицина и 1 курс колистиметата натрия).

6. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки терапия назначается по одному из нижеперечисленных вариантов с учетом чувствительности:

I. Ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) циклами по 28 дней, 6 курсов в год.

II. Ингаляции колистиметата натрия (Колистина) 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно.

III. Чередование колистиметата натрия (Колистина) 1-2 млн х 2 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день), по 6 курсов в год каждого. Назначается при появлении мукоидной формы P. aeruginosa и/или увеличении степени обсемененности.

Таблица 4. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции[8 - По данным [1, 18, 45, 46, 63, 76, 71–74]]

Ингаляции тобрамицина в растворе (Брамитоб) 300 мг или тобрамицина в пудре (Тоби Подхалер) – 112 мг (4 капсулы) дважды в сутки интермиттирующими курсами: 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год или раствор колистиметата натрия (Колистина) 2-4 млн ЕД/24 ч постоянно, или чередование колистиметата натрия и тобрамицина в ингаляциях постоянно всем детям с хронической колонизацией синегнойной палочки.

У больных с прогрессирующим снижением функции легких и частыми обострениями легочной инфекции, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим терапии включает: 2-недельный курс внутривенной антимикробной терапии каждые 3 месяца.

Препараты для внутривенного введения:

Тобрамицин 10-12 мг/кг или амикацин 20 мг/кг 1 раз в день (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) + цефтазидим 150-200 мг/кг в день в/в, или + меропенем 60-120 мг/кг/24 ч в/в, или + другой антибиотик, активный против синегнойной палочки.

При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальной терапии до 3 нед, и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина/офлоксацина 20-40 мг/кг /сут внутрь между курсами в/в антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия курсами тобрамицина и колистиметата натрия.

10.5. Стратегия антибиотикотерапии Pseudomonas aeruginosa-инфекции при МВ

При интермиттирующей инфекции Pseudomonas aeruginosa возможность санации мокроты больных МВ значительно выше, чем при хронической. В многолетних исследованиях показано, что активная АБТ позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической Pseudomonas aeruginosa-инфекции более чем у 80% больных МВ. Если эрадикация Pseudomonas aeruginosa после проведенного курса антибиотикотерапии не произошла и у больного развилась хроническая синегнойная инфекция, то назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (тобрамицин в форме порошка или раствора тобрамицина (Брамитоба) позволяет уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов АБТ и улучшить показатели функции внешнего дыхания (Табл. 4).

Кроме того, отрицательный результат бактериологического исследования не всегда означает 100% эрадикацию Pseudomonas aeruginosa. В результате существенного подавления роста микроорганизмов идентификация Pseudomonas aeruginosa может быть затруднительной. В этой связи рациональным является проведение ингаляционной терапии тобрамицином в течение 6–12 месяцев в зависимости от клинико-функционального состояния респираторного тракта пациента и результатов высева [69, 70].

В случае неудачи эрадикационной терапии должна быть предпринята вторая попытка лечения с использованием системных внутривенных антибиотиков или ингаляционных, и/или пероральных, что менее предпочтительно. Бактериологический контроль должен проводиться не ранее чем через 1–2 недели после окончания курса терапии. При отсутствии эрадикации после внутривенной терапии показана схема лечения, соответствующая хронической синегнойной инфекции.

11. АБТ при высеве из бронхиального секрета Burkholderia cepacia complex

С 90-х гг. в центрах муковисцидоза РФ появились сообщения об участившихся случаях высева из бронхиального секрета Burkholderia cepacia complex. На сегодняшний день доказано, что инфицирование Burkholderia cepacia complex достоверно ухудшает клиническое состояние больного и прогноз [75–77]. Высокая вирулентность Burkholderia cepacia complex требует немедленного терапевтического вмешательства. Есть отдельные сообщения об успешной эрадикации некоторых изолятов Burkholderia cepacia complex c применением ранней агрессивной АБТ до формирования хронической инфекции [78].

При выборе антибиотика, как при первичном высеве, так и для лечения обострения бронхолегочного процесса, необходимо руководствоваться следующим [79–81]:

1) комбинация из трех препаратов является более эффективной, курс от 3-х недель и более;

2) целесообразной является комбинация внутривенного и ингаляционного путей и/или перорального введения антибактериальных препаратов;

3) наибольшую активность in vitro сохраняют цефтазидим, пиперациллин/тазобактам, меропенем, имипенем, ко-тримоксазол и тетрациклины. В клинических исследованиях наиболее эффективны меропенем, тобрамицин, ко-тримоксазол, пиперациллин/тазобактам, доксициклин и цефтазидим. Для оптимизации исходов сепация-синдрома рекомендуется обязательное включение в схему лечения ко-тримоксазола [77, 78]. Эффективно применение трехкомпонентной схемы внутривенного введения меропенема и тобрамицина с цефтазидимом в течение 2 недель и более (см. Табл. 4) [45, 79];

4) эффективна длительная, от 3 до 12 недель, терапия пероральными препаратами – ко-тримоксазолом, и/или доксициклином, и/или хлорамфениколом (на фоне внутривенной терапии или после нее). При хронической инфекции Burkholderia cepacia complex рекомендуется прием таблетированных форм ко-тримоксазола;

5) большинство микроорганизмов Burkholderia cepacia complex демонстрирует резистентность к антипсевдомонадным антибиотикам, включая природную резистентность к колистину и АМГ. В то же время накоплена информация об эффективности применения тобрамицина [45, 79, 80];

6) в ряде случаев при крайне тяжелом течении болезни допустимо сочетание двух лактамных антибиотиков (внутривенно и ингаляционно).

Для детей старше 12 лет и взрослых Европейским и Североамериканским консенсусами рекомендовано ингаляционное применение тобрамицина, меронема и цефтазидима, предназначенных для внутривенного использования (уровень доказательности низкий, класс рекомендаций – D) [81].

Возможно применение ацетилцистеина – тиамфеникола в ингаляциях (класс рекомендаций – D).

Об эрадикации Burkholderia cepacia complex можно судить только через год после последнего высева при условии как минимум трех отрицательных бактериологических анализов мокроты.

В отношении больных, высевающих Burkholderia cepacia complex, проводится политика строжайшего инфекционного контроля и гигиенических мер.

12. АБТ при высеве из бронхиального секрета Achromobacter spp

Роль Achromobacter spp. при МВ окончательно не определена, в связи с чем четкой стратегии относительно сроков и объема лечения не разработано. Повторный высев Achromobacter spp., сопровождающийся увеличением продукции специфических преципитирующих антител, ассоциируется с более быстрым падением легочной функции, сопоставимым с таковым при хронической синегнойной инфекции [82]. К возникновению заболевания предрасполагает иммунодефицит.

Общие правила антимикробной терапии:

1) при первом высеве и/или связи его с обострением бронхолегочного процесса используют внутривенные антибиотики курсом 14–21 день. Назначается внутривенная терапия и в ингаляциях колистином на 3 месяца, возможно с пероральными антибиотиками. Можно использовать ко-амоксиклав (ко-тримоксазол) в течение 1 месяца и ингаляции колистина в течение 3 месяцев;

2) при хронической инфекции используются длительно ингаляции колистина (1-я линия), при отсутствии эффекта назначают ингаляции меропенема (2-я линия);