Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

Больные муковисцидозом (МВ) представляют собой одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных, и корректная антибактериальная терапия (АБТ) респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1–3]. Известно, что больные МВ в подавляющем большинстве являются носителями таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, мукоидных и немукоидных форм Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia complex [4, 5].

Показано, что в первые годы жизни у больных МВ доминируют Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, а затем основным возбудителем становится Pseudomonas aeruginosa [6]. Было отмечено, что пневмококковая инфекция у людей с МВ встречается редко, но значительная доля этой категории больных не имеет адекватной защиты, и лечение должно проводиться с учетом клинического течения заболевания [7]. При пневмококковой пневмонии у больных МВ ухудшается состояние за счет снижения функции легких.

Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция вызвана не одним возбудителем, а ассоциацией микроорганизмов, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более видами микрооганизмов [1, 3, 4, 8–10]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхолегочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia complex, Nontuberculous mycobacteria и неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) spp., Аspergillus spp. В настоящее время показано, что продолжительность жизни у больных МВ зависит от этиологии хронической легочной инфекции [11–14]. АБТ может задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей, замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. В течение последних десятилетий было разработано множество различных терапевтических подходов, включая методы оптимизированной антибиотикотерапии, которые оказали существенное влияние на прогноз заболевания.

1. Особенности АБТ при МВ

1. При проведении АБТ следует ориентироваться на чувствительность выделенного микроорганизма или ассоциации к антибиотикам. Антибактериальные средства против известного возбудителя (Pseudomonas aeruginosa, MRSA, Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia и др.) следует назначать с учетом известной чувствительности или положительного эффекта при терапии предшествующего обострения легочной инфекции. Обнаружение in vitro резистентности к антибактериальным препаратам не является основанием для изменения лечения у пациентов в случае, если получен ответ на проводимую терапию.

2. Следует назначать максимальные возрастные дозы препаратов или дозы, рекомендуемые для больных МВ. Применение высоких доз антибиотиков связано с особенностями фармакокинетики антибиотиков при МВ (п. 2).

3. При обострении легочной инфекции предпочтительно использовать внутривенный путь доставки препарата. Внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.

4. Одновременное назначение препаратов для ингаляционного и внутривенного путей введения одной фармакологической группы не рекомендуется. Возможно назначение ингаляционной и внутривенной АБТ одновременно по решению консилиума специалистов и с учетом фармакологической группы препаратов.

5. Для базисной терапии хронического микробно-воспалительного заболевания легких используется ингаляционная АБТ. Профилактическое применение ингаляционных антибиотиков рекомендуется после окончания курса внутривенной терапии.

6. АБТ необходимо сочетать с активной кинезитерапией.

7. Длительность антибиотикотерапии определяется на основании ликвидации клинических, лабораторных, рентгенологических и функциональных признаков обострения бронхолегочного процесса. Курс лечения составляет в среднем 14–21 день и более.

2. Фармакокинетика антибиотиков и особенности их проникновения в респираторный секрет при МВ

В большинстве случаев антибиотики проникают в бронхиальный секрет из крови путем диффузии по градиенту концентрации. Аминогликозиды (АМГ) плохо диффундируют в просвет бронхов через липидные мембраны, а для достижения терапевтического эффекта при их внутривенном введении необходимо применять высокие дозы [15, 16]. С целью минимизировать токсическое действие АМГ необходимо проводить мониторинг их концентрации в сыворотке крови. Фармакокинетические параметры при применении АМГ имеют значительные колебания у разных больных и зависят от применяемых лабораторных методик. Дозировка АМГ на основании математических моделей в большинстве медицинских центров РФ недоступна. Тобрамицин проникает в бронхиальный секрет лучше других АМГ, но для достижения терапевтической концентрации его в очаге воспаления при внутривенном введении также необходимо применять высокие дозы. АМГ обладают концентрация-зависимым типом антимикробной активности. Антибиотики этой группы обладают также длительным (до 3–4 ч) постантибиотическим эффектом. Основным фармакодинамическим параметром, определяющим эффективность антибиотиков этого типа, является соотношение между максимальной концентрацией антибиотика (МК) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) для микроба. Именно эта особенность АМГ послужила основанием в последние годы для изменения режима их дозирования – перехода с трехкратного на одноразовое введение всей суточной дозы в виде 30–60-минутной инфузии. При этом было показано, что более высокий показатель (>10) МК/МПК является достоверным предиктором благоприятного клинического и бактериологического эффекта. При традиционном дробном введении АМГ необходимые концентрации не достигаются [17]. АМГ применяются в качестве длительной базисной ингаляционной терапии (уровень доказательности высокий, класс рекомендаций – А) [18–20].

Пенициллины и цефалоспорины плохо проникают в бронхиальный секрет, а их концентрация в мокроте составляет 3–15% от сывороточной [21]. Для достижения их ингибирующих концентраций в бронхиальном секрете на основании фармакокинетических расчетов разработаны дозировки и режимы введения основных антибиотиков, применяемых у больных МВ. При внутривенном введении антибиотиков, кроме АМГ, в рекомендуемых дозировках с учетом их широкого терапевтического индекса проведение фармакокинетического мониторинга необязательно.

При таблетированном применении ципрофлоксацина его концентрация в бронхиальном секрете достигает 46–90% от содержания в крови [22]. Возможно внутривенное и оральное применение фторхинолонов. С учетом их высокой биодоступности прием препаратов через рот предпочтителен. Внутривенное применение дорого и менее удобно для больного.

Колистин широко применяется для ингаляционной терапии при первом высеве и при хронической Pseudomonas aeruginosa-инфекции. Определение концентрации Колистина в бронхиальном секрете не проводится, так как действующим началом является продукт гидролиза применяемого препарата (циклический полипептид), а дозировки определены на основании изучения клинической эффективности и переносимости. Внутривенно Колистин с успехом применяется у больных с инфекцией, вызванной мультирезистентной Pseudomonas aeruginosa.

Кроме затрудненной пенетрации антибиотиков в просвет бронхов имеется проблема, связанная с наличием у больных МВ в просвете бронхов гнойных сгустков (пробок). В состав гнойных сгустков входят отрицательно заряженные гликопротеины и ДНК. Положительно заряженные молекулы АМГ, в частности тобрамицин, могут встраиваться в эти комплексы [23–25]. Для решения проблемы перед ингаляцией антибиотиков необходимо проводить эффективную муколитическую и кинезитерапию. Связывание цефтазидима гликопротеинами незначительно, а данных по ципрофлоксацину пока не получено. Преградой для проникновения к клеточной мембране Pseudomonas aeruginosa является слизистый экзополисахарид (альгинат) [26]. С этой целью, а также с противовоспалительной при данном виде инфекции используют макролиды (уровень доказательности – В).

Учитывая приведенные данные, можно сделать вывод, что достижение бактерицидных концентраций антибиотиков в просвете бронхов затруднено [27, 28].

В частности, ципрофлоксацин и тобрамицин, подавляя выработку Pseudomonas aeruginosa альгина-та, приводят к уменьшению воспаления у больных МВ за счет снижения формирования иммунных комплексов [29, 30]. Тобрамицин и гентамицин, встраиваясь в аминогруппы, связывают кислородные радикалы, тикарциллин и цефтазидим защищают ?

-антитрипсин от повреждения кислородными радикалами [31]. Неясно, насколько эти взаимодействия сопряжены с инактивацией самого антибиотика. Кроме того, субингибирующие концентрации антибиотиков могут привести к мутациям Pseudomonas aeruginosa (адаптивные мутации) с последующим формированием антибиотикорезистентных штаммов (адаптивная антибиотикорезистентность) [32].

При МВ имеются особенности в фармакокинетике АМГ ?-лактамных антибиотиков, выражающиеся в увеличении объема распределения на килограмм массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением [33–36].

В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено [37]. В то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания орально применяемых антибиотиков, в т.ч. и ципрофлоксацина [35, 38].

Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ, на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики.

3. Показания для назначения антибиотиков при МВ

АБТ назначается с профилактической целью, для первичной эрадикации возбудителя, для лечения хронической легочной инфекции, для лечения обострений легочной инфекции.

4. Профилактическое назначение антибиотиков у детей с МВ

До настоящего времени нет единого мнения о целесообразности профилактического назначения антибиотиков у больных МВ. Обсуждение данной проблемы продолжается. Идея профилактической антибиотикотерапии возникла на основании данных о более легком возникновении Pseudomonas aeruginosa-инфекции на фоне текущего бактериального или вирусного процесса. Ряд клиницистов придерживаются тактики профилактического применения антибиотиков у новорожденных и детей раннего возраста с МВ с целью уменьшить частоту развития обострений бронхолегочного процесса и замедлить его прогрессирование [18]. Применяемые схемы оральной антибиотикопрофилактики у детей первых лет жизни с МВ разработаны применительно к наиболее распространенным среди них бактериальным патогенам – Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae.

В настоящее время нет достаточных данных для решения вопроса о том, насколько эффект от профилактического применения противостафилококковых препаратов оправдывает риск развития хронической синегнойной инфекции [39]. В связи с этим в РФ профилактическое применение антибиотиков против Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных инфекциях у пациентов с МВ и стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2–3-го поколения, азитромицин.

Если у пациента есть хроническая синегнойная инфекция, то для предотвращения ее обострения при возникновении острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин.

5. Микробиологический статус больного

Подходы к терапии инфекции Pseudomonas aeruginosa являются наиболее разработанными. Тактика определяется микробиологическим статусом пациента. Pseudomonas aeruginosa может персистировать, элиминировать и вновь колонизировать дыхательные пути, приводить к формированию хронической инфекции, что характеризуется повторными позитивными культурами и повышением уровня специфических антисинегнойных антител.

С практической точки зрения наиболее приемлемыми являются критерии, предложенные Lee и со-авт. в 2003 г. [40], согласно которым выделено 4 группы больных в соответствии с результатами бактериологического исследования микрофлоры дыхательных путей за последние 12 месяцев:

• к больным с хронической синегнойной инфекцией отнесены пациенты, у которых Pseudomonas aeruginosa идентифицировалась более чем в 50% образцов мокроты или фарингеальных смывах в течение предшествующих 12 месяцев;

• больные с интермиттирующим высевом Pseudomonas aeruginosa в случае высева синегнойной палочки менее чем из 50% биообразцов в течение предшествующих 12 месяцев;

• пациенты, свободные от Pseudomonas aeruginosa, при отсутствии высева в течение 12-ти последних месяцев, но при наличии анамнеза ее предшествующей колонизации;

• больные, которые никогда не были инфицированы Pseudomonas aeruginosa.

В клинической практике выделяют больных с первым высевом Pseudomonas aeruginosa.

Необходимым условием для применения этих критериев является регулярный, не реже одного раза в 3 месяца, бактериологический контроль микрофлоры дыхательных путей больного. Микробиологический статус в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность терапии, режим бактериологического контроля.

6. Назначение антибиотиков для первичной эрадикации

В настоящее время разработана эрадикационная терапия для Pseudomonas aeruginosa при первом высеве, однако рекомендации ряда стран значительно различаются [42–44]. Аналогичная ситуация имеет место при первом высеве MRSA, Burkholderia cepacia сomplex, Аchromobacter (Alcaligenes) spp. Терапия (ее характер и пути введения антимикробных средств) определяется состоянием больного и выраженностью обострения хронического бронхолегочного процесса. В дальнейшем микробиологический анализ мокроты у больных МВ проводится ежемесячно.

При повторных высевах – тактика ведения, как при первичном высеве.

7. Назначение антибиотиков для лечения хронической инфекции (контроль за инфекцией)

Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты, описанные в разделах, посвященных определенному виду инфекции. Применяется длительное профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против Pseudomonas aeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического бронхолегочного процесса, снижении функции легких курсом 2 недели и более. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмму у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца.

8. Назначение антибиотиков при обострении бронхолегочного процесса

Выбор антибиотика для лечения обострения бронхолегочного процесса определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам, тяжестью состояния.

9. АБТ при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно 2 недели и более у разных больных может варьироваться от 1–2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними [1, 9, 18, 19, 45, 46].

Чаще применяются противостафилококковые антибиотики для приема внутрь (оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколения, макролиды, ко-тримоксазол, рифампицин).

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколения парентерально (Табл. 1). Фармакокинетические особенности цефтриаксона лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса с помощью введения внутривенно.

Haemophilus influenzae может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ, особенно в раннем возрасте. Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне вирусных респираторных инфекций у больных МВ. В связи с этим АБТ рекомендуется с профилактической целью при острых респираторных инфекциях у больных МВ как без признаков обострения бронхолегочного процесса, так и при его обострении. Длительность курса обычно составляет 14 дней. Применяется один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин/клавулановая кислота, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол – согласно антибиотикограмме. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АБТ внутривенно (цефтриаксон и другие цефалоспориновые антибиотики).