Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

• системные и ингаляционные кортикостероиды.

При этом активно анализируются противовоспалительные эффекты различных препаратов, применяемых для терапии данной категории больных, и ведутся поиски новых альтернативных лекарственных средств [4].

Макролидные антибиотики

Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией [8, 9, 10, 11, 12, 13]. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [10, 11]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина в течение 12 месяцев. В ходе многочисленных исследований установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-? и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген-антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на P. aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.

В качестве системных противовоспалительных препаратов при муковисцидозе применяют азитромицин (15-членный макролид) и кларитромицин (14-членный макролид). Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции.

Методика назначения: 15-членный макролидный антибиотик азитромицин назначается в дозе 250 мг (больным с весом менее 40 кг) и 500 мг (больным с весом 40 кг и более) через два дня на третий между приемами пищи. Длительность терапии индивидуальна у каждого больного.

• 14-членный макролидный антибиотик кларитромицин назначается в дозе 125 мг (больным с весом менее 40 кг) или 250 мг (больным с весом 40 кг и более) через день независимо от приема пищи [1, 12].

• Прием макролидных антибиотиков может сочетаться с КС. Следует избегать сочетанного назначения азитромицина и кларитромицина с блокаторами дофаминовых рецепторов II поколения и антацидами.

По данным Российского центра МВ (Радионович А.М., 2005), длительное применение макролидов в субингибирующих дозах можно считать безопасным по общему числу (7,2%) и характеру побочных эффектов: 3,6% – желудочно-кишечные расстройства, не потребовавшие отмены препарата, и 3,6% – аллергические проявления [11].

Рекомендации терапии для поддержания функции легких с учетом уровня доказательности установили ранг рекомендаций В [12, 13].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время могут рассматриваться как альтернатива КС. Однако это касается только ибупрофена. Высокие дозы ибупрофена (при концентрации в плазме от 50 до 100 г/мл) были изучены у детей с МВ в течение 4 лет в рандомизированном двойном слепом исследовании [14]. В дальнейшем десятилетнее наблюдение зарегистрировало сохранение повышения функции легких [15].

При легкой форме заболевания у детей, получавших ибупрофен, отмечено меньшее снижение ОФВ1 (на 33%) по сравнению с детьми, получавшими плацебо. Благотворное влияние ибупрофена на прогрессирование болезни легких было подтверждено и в многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 142 пациентов с МВ [16].

Все исследования показали, что риск побочных эффектов связан в основном с желудочно-кишечными расстройствами и кровотечением, при этом польза может превалировать над рисками.

Методика назначения

Ибупрофен назначается в дозе 20-30 мг на 1 кг массы тела дважды в день детям в возрасте от 6 лет. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1,2 г. Максимальная суточная доза для детей и подростков в возрасте от 12 до 17 лет – 1 г. Таблетки следует запивать водой.

В Кохрановском систематическом обзоре проведена оценка эффективности применения нестероидных противовоспалительных лекарств у пациентов с муковисцидозом. Анализ 6 исследований, из которых 4 включали 287 больных в возрасте от 5 до 39 лет с максимальным периодом наблюдения 4 года, показал, что высокие дозы ибупрофена могут замедлить прогрессирование поражения легких у пациентов с муковисцидозом, особенно у детей. Уровень доказательности – B [14, 15, 16, 17].

Использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не рекомендовано из-за их побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему при длительных курсах лечения [18]. В отечественных исследованиях эффективности и безопасности нимесулида при МВ было показано, что в течение 6 месяцев не удалось выявить положительной динамики маркеров воспаления и показателей функции легких [19].

Показание – хроническая синегнойная инфекция.

Использование глюкокортикостероидов в терапии легочной патологии у больных муковисцидозом

Кортикостероиды (КС) как системные противовоспалительные средства применяются давно, и их противовоспалительная эффективность в настоящее время очевидна. Использование КС в ряде случаев является необходимым и зачастую единственным решением при лечении больных МВ. В отношении глюкокортикоидов, применяемых через рот, известно, что они могут улучшить функцию легких (данные получены для дозы преднизолона 1 и 2 мг/кг при исследовании длительностью до 4-5 лет), однако их использование при МВ ограничивается серьезными побочными эффектами [20, 21]. Нежелательные явления при глюкокортикоидной терапии можно разделить на две группы: I группа – частые, но неопасные для здоровья и жизни ребенка, зависящие в первую очередь от дозы препарата. Это проявления экзогенного гиперкортицизма – увеличение аппетита, прибавка веса, кожно-трофические изменения: истончение, сухость кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка. При больших дозах КС и их длительном применении эти явления возникают практически у всех детей. Частой реакцией является лейкоцитоз. Могут наблюдаться гипокалиемия, увеличение печени, в которой происходит метаболизм КС.

II группа нежелательных проявлений может рассматриваться как осложнения гормональной терапии, которые встречаются нечасто и зависят не столько от дозы, сколько от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение АД, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста.

Чтобы свести к минимуму данные эффекты, были использованы ингаляционные кортикостероиды [12, 13, 20, 21, 22].

Показанием к применению ингаляционных кортикостероидов является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также наличие таких аллергических состояний, как поллинозы, или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат. Препараты применяют в форме монотерапии, а также в сочетании с ?

-агонистами различной длительности действия (формотерол, салметерол – препараты длительного действия; сальбутамол, фенотерол – препараты короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами использования (дозированный ингалятор плюс спейсер, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).

Рекомендации по терапии для поддержания функции легких с учетом уровня доказательности показали нецелесообразность применения ингаляционных кортикостероидов при МВ, исключая вышеобозначенные заболевания, сочетающиеся с МВ. Ранг рекомендаций – D [4, 29].

Тем не менее необходимы дальнейшие углубленные исследования данной проблемы и клинические наблюдения, чтобы окончательно решить вопрос о целесообразности их назначения с противовоспалительной целью.

Пероральное применение глюкокортикоидов. Согласно сложившемуся мнению, пероральное применение кортикостероидов при легочной и смешанной формах МВ эффективно, но длительное их применение сопряжено с выраженным побочным эффектом. В то же время частота осложнений при лечении глюкокортикоидами прямо зависит от применяемой дозы и продолжительности лечения.

КС часто назначают при обострении заболевания, так как они оказывают выраженный эффект на воспалительный процесс в дыхательных путях, уменьшают продукцию бронхиального секрета и потенцируют действие ?

-агонистов. Системные КС назначаются также при наличии бронхиальной гиперреактивности, АБЛА. При быстро прогрессирующем течении МВ, в случаях тяжелого инфекционно-воспалительного процесса показано длительное системное лечение преднизолоном [27, 28].

В начале 90-х гг. ХХ в. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона – 0,3-0,5 мг/кг – альтернирующими курсами [10, 11, 12, 29]. Европейские исследователи предлагали более высокие дозы – 1-2 мг/кг – альтернирующими курсами. В последнем Кохрановском обзоре 2013 г. проведен анализ различных доз оральных глюкокортикоидов [29]. Обзор показал большое количество нежелательных реакций на все дозы, но особенно при использовании дозы от 1 до 2 мг/кг длительными курсами (от 12 недель до 4 лет). Побочные эффекты наиболее значимы в детском возрасте, так как замедляют линейный рост, особенно у мальчиков, даже после их отмены, в течение шести-семи лет. Здесь же обсуждались альтернирующие курсы, предложенные исследователями Российского центра муковисцидоза. В обзоре отмечается, что в ряде исследований зарегистрировано улучшение функции легких при краткосрочном назначении до 12 недель. Вызывает разочарование тот факт, что воздействие на выживание и качество жизни не зарегистрировано и уровень доказательности остается низким.

В работах, выполненных в Российском центре муковисцидоза, было показано, что длительное применение КС в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [22, 25, 28]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3-0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGF?

. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов.

Показания для назначения преднизолона у больных муковисцидозом [1, 2, 21, 27, 28]

1. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное частыми обострениями легочной болезни с явлениями выраженной дыхательной недостаточности, вызванной обширными поражениями легких в виде пневмонических очагов, диффузного пневмофиброза, бронхоэктазов и эмфиземы:

• обструктивный синдром, рефрактерный к действию ?

-агонистов.

2. При воспалении, сопровождающем:

• образование ателектазов в легких;

• Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Методика назначения преднизолона. Преднизолон назначается из расчета 1 (1-2) мг/кг фактического веса. Препарат применяется внутрь с учетом суточного ритма (6-8 часов утра) в течение 15-20 дней, до получения признаков стабилизации клинического состояния. Принимать таблетки необходимо во время приема пищи или сразу после него. Запивать лекарство небольшим количеством жидкости.

Далее доза преднизолона постепенно снижается. Скорость снижения дозы препарата определяется исходной суточной дозой. Так, при исходной дозе 15 мг/сут и более снижение должно составлять 1,25 мг 1 раз в 3-4 дня. При снижении исходной дозы с 15-10 мг/сут снижение должно составлять по 1,25 мг 1 раз в 5-7 дней и т.д. – до 0,3-0,5 мг/кг/сут, которые пациент принимает через день длительное время – альтернирующий курс приема преднизолона.

Таким образом, длительное использование преднизолона в дозе 1-2 мг/кг сопровождается побочными эффектами и осложнениями. Альтернирующие курсы преднизолона в дозах 0,3-0,5 мг/кг могут применяться в тяжелых случаях МВ.

Таблица. Противовоспалительная терапия при муковисцидозе[10 - Massimo Conese, Mario Romano, Maria Lucia Furnari, Elena Copreni, Ida De Fino, Francesca Pardo and Luis V. J. Galietta. New Genetic and Pharmacological Treatments for Cystic Fibrosis. Current Pediatric Reviews, 2009; 5: 8-27 [4]]

** Дополнения авторов Консенсуса

Литература

1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации. 3-е изд. (1-е в 2001), переработанное и дополненное. Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: ООО «4 ТЕ Арт», 2008. – С. 124.

2. Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Пухальский А.Л., Толстова В.Д., Шмарина Г.В. Системные и ингаляционные кортикостероиды в комплексном лечении бронхолегочных поражений у детей с муковисцидозом. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2009; 1: 60-8.

3. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Кокаровцева С.Н. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология. 2001; 3: 41-45.

4. Massimo Conese, Mario Romano, Maria Lucia Furnari, Elena Copreni, Ida De Fino, Francesca Pardo, Luis V. J. Galietta. New Genetic and Pharmacological Treatments for Cystic Fibrosis. Current Pediatric Reviews, 2009, 5: 8-27.