Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

38. Green D.M., Leonard A.R., Paranjape S.M., et al. Transient effectiveness of vitamin D2 therapy in pediatric cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2010; 9: 143-9.

39. Khazai N.B., Judd S.E., Jeng L., et al. Treatment and prevention of vitamin D insuficiency in cystic fibrosis patients: comparative eficacy of ergocalciferol, cholecalciferol and UV light. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94: 2037-43.

40. McNally P., Coughlan C., Bergsson G., Doyle M., Tagart C., Adorini L. Vitamin D receptor agonists inhibit pro-inflammatory cytokine production from the respiratory epithelium in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2011; 10: 428-34.

41. Boas S.R., Hageman J.R., Ho L.T., Liveris M. Very high-dose ergocalciferol is effective for correcting vitamin D deficiency in children and young adults with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2009; 8: 270-2.

42. Ferguson J.H., Chang A.B. Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 May 14; (5): CD007298. Doi: 10.1002/14651858.CD007298.pub4.

43. Maqbool A., Stallings V.A. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2008; 14: 574-81.

44. Sathe M.N., Patel A.S. Update in pediatrics: focus on fat-soluble vitamins. Nutr. Clin. Pract. 2010; 25: 340-6.

45. Sadowska-Woda I., Rachel M., Pazdan J., Bieszczad-Bedrejczu E., Pawliszak K. Nutritional supplement attenuates selected oxidative stress markers in pediatric patients with cystic fibrosis. Nutr. Res. 2011; 31: 509-18.

46. Sagel S.D., Sontag M.K., Anthony M.M., Emmett P., Papas K.A. Effect of an antioxidant-rich multivitamin supplement in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2011 (10) 31-6.

47. Sitrin M.D., Lieberman F., Jensen W.E., Noronha F., Milburn C., Addington W. Vitamin E deficiency and neurologic disease in adults with cystic fibrosis. Ann. Intern. Med. 1987; 107: 51-4.

48. Woestenenk J.W., Castelijns S.J.A.M., van der Ent C.K., Houwen R.H.J. Nutritional intervention in patients with Cystic Fibrosis: A systematic review. J. Cyst. Fibros. 2013; 12: 102-115.

49. Morton A., Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 4. Art. No: CD001198. DOI: 10.1002/14651858.CD001198.pub4

50. Vandeleur M., Massie J., Oliver M. Gastrostomy in children with cystic fibrosis and portal hypertension. J. Pedaitr. Gastroenterol. Nutr. 2013; 57 (2): 245-7.

51. Efrati O., Mei-Zahav M., Rivlin J., Kerem E., Blau H., Barak A., Bujanover Y., Augarten A., Cochavi B., Yahav Y., Modan-Moses D. Long term nutritional rehabilitation by gastrostomy in Israeli patients with cystic fibrosis: clinical outcome in advanced pulmonary disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 42: 222-228.

52. Van Biervliet S., DeWaele K., Van Winckel M., Robberecht E. Percutaneous endoscopic gastrostomy in cystic fibrosis: patient acceptance and effect of overnight tube feeding on nutritional status. Acta. Gastroenterol. Belg. 2004; 67: 241-4.

53. Oliver M.R., Heine R.G., Ng C.H., Volders E., Olinsky A. Factors affecting clinical outcome in gastrostomyfed children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2004; 37: 324-329.

54. Lalanne A., Gottrand F., Salleron J., Puybasset-Jonquez A.L., Guimber D., Turck D., Michaud L. Long-term outcome of children receiving percutaneous endoscopic gastrostomy feeding. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 59: 172-6.

55. Schwarzenberg S.J., Hempstead S.E., McDonald C.M., Powers S.W., Wooldridge J., Blair S., Steven Freedman, Elaine Harrington, Peter J. Murphy P.J., Palmer L., Amy E. Schrader AE, Shiel K, Sullivan J, Wallentine M, Bruce C. Marshall BC, Amanda Radmer Leonard ARl. Enteral tube feeding for individuals with cystic fibrosis: Cystic Fibrosis Foundation evidence-informed guidelines. Journal of Cystic Fibrosis. 2016; 15: 724-35.

56. Edenborough F.P., Borgo G., Knoop C., Lannefors L., Mackenzie W.E., Madge S. Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (Suppl 1) 2-32.

57. Goddard J., Bourke S.J. Cystic fibrosis and pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist 2009 Jan. Vol. 11 (1): 19-247.

Ферментная терапия

При муковисцидозе в той или иной степени в патологический процесс вовлекается весь организм, но в большей степени – органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, желудочно-кишечный тракт, потовые железы и половые органы у мужчин. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего – поджелудочной железы (ПЖ) и печени [1, 2].

Экзокринную панкреатическую недостаточность (ЭПН) имеют 85-90% больных муковисцидозом. В основном это пациенты, имеющие мутации I-III классов [1-7].

По происхождению панкреатическая недостаточность при МВ относится к первичной (врожденной). По механизму – сочетание абсолютной и относительной. Недостаточное поступление панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку из-за нарушения оттока панкреатического секрета по протокам (абсолютная ЭПН) сочетается с низкими значениями рН в кишке, гиперацидностью, дефицитом желчных кислот (относительная ЭПН) [8].

Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO

и Cl

) в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким, и скорость его продвижения замедляется, в связи с чем белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани, отсюда другое название заболевания – кистозный фиброз. Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров, белков и крахмала. Помимо этого, при муковисцидозе происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка [1, 2, 5, 7, 9, 10].

Некоторые мутации гена МВ (IV и V классов) связаны с медленным развитием хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет [1-7]. В России, по данным Национального регистра больных МВ 2014 г., инсулинозависимый сахарный диабет встречался у 7,7% взрослых больных МВ и 2,1% детей (в среднем у 3,7% больных) [11].

Критерии ЭПН при муковисцидозе

Клинические признаки (выраженность варьируется в широком диапазоне, а у части пациентов они могут наблюдаться в минимальной степени):

• диспептические признаки (метеоризм, неустойчивый стул, жирный стул, полифекалия),

• болевой абдоминальный синдром,

• нарушение нутритивного статуса (снижение массы тела, уменьшение выраженности подкожно-жирового слоя, гипоальбуминемия, гиполипидемия и другие признаки белково-энергетической недостаточности) [8].

Лабораторные методы

Для выявления экзокринной панкреатической недостаточности «золотым стандартом» остается определение коэффициента поглощения жира (CFA) – исследование, которое сложно проводить в повседневной медицинской практике. Однако в согласительных документах по МВ для выявления ЭПН считается достаточным применение непрямого метода, а именно – определение фекальной панкреатической эластазы-1 (FE1), простой в исполнении и надежный метод, который можно использовать у детей начиная с двух недель жизни при отсутствии жидкого стула [1, 8, 10].

Методы диагностики ЭПН, используемые в России (доступные в повседневной практике):

• Копрограмма (в серии) – стеаторея за счет нейтрального жира (стеаторея I типа)

• Определение эластазы-1 в стуле – снижение уровня эластазы-1 ниже 200 мг/г

• Липидограмма кала – увеличение экскреции триглицеридов

Основной лабораторный признак ЭПН – стеаторея за счет нейтрального жира (стеаторея I типа).

Степень выраженности стеатореи I типа:

Выраженная – визуально жирный стул.

Умеренная – визуально жира в стуле нет, в копрограмме нейтральный жир в повышенном количестве. Скрытая – визуально жира в стуле нет, нейтральный жир в копрограмме в пределах нормы или повышен незначительно, но есть признаки заболеваний и состояний, способных вызвать данное нарушение (см. ниже) [8].

Определение эластазы-1 в стуле позволяет дифференцировать абсолютную и относительную ЭПН. Входит в обязательные методы обследования при установлении диагноза «муковисцидоз». У больных МВ с сохранной экзокринной функцией ПЖ определение эластазы-1 следует повторить через 3 месяца, на первом году жизни, далее проверять ежегодно в детском возрасте, а также в периоды замедления роста, потери веса и диареи [10].

Лабораторные критерии вариантов экзокринной недостаточности ПЖ

Степени выраженности ЭПН (по уровню эластазы-1 в кале):

• Умеренная – уровень эластазы-1 – от 200 до 150 мг/г

• Средней степени – от 150 до 100 мг/г

• Выраженная – ниже 100 мг/г

• Крайне выраженная (характерная для муковисцидоза) – ниже 15 мг/г