Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

При невозможности определения уровня эластазы-1 в стуле следует ориентироваться на копрологические данные и динамику клинической картины основного заболевания.

Абсолютная – стеаторея I типа, снижение уровня эластазы-1 в стуле.

Относительная – стеаторея I типа (может быть незначительно выраженной) при нормальном или умеренно сниженном уровне эластазы-1 в стуле [8].

Коррекция панкреатической недостаточности при муковисцидозе

В соответствии с международными рекомендациями по заместительной терапии панкреатическими ферментами при муковисцидозе [9, 10, 12, 13, 14] следует применять только современные препараты панкреатина в микросферической форме (микрогранулы). Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2 мм), обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку [7, 14, 15]. Кроме того, рН-чувствительная оболочка микрогранул защищает панкреатин от разрушения в желудке. Сами микрогранулы помещены в рН-чувствительные капсулы, которые защищают их от преждевременной активации в ротовой полости и пищеводе и облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двенадцатиперстной кишке, при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул и высокоактивные ферменты начинают свое действие [1, 14].

Адекватность замещающей панкреатические ферменты терапии определяют клинически, наблюдая алиментарный статус, признаки и симптомы нарушения всасывания, и чрезмерный аппетит при медленном наборе веса. Имеется большое количество международных директив и руководств по тестированию на ЭПН и дозировке ферментов [9, 10, 13, 16-22].

Побочные эффекты панкреатических ферментов при применении у больных муковисцидозом Гиперурикемия и гиперурикозурия, которые развивались при использовании менее очищенных панкреатических экстрактов прошлого поколения, более не являются проблемой в связи с внедрением современных микрогранулированных препаратов. Раздражение слизистой ротовой полости может развиваться при использовании препаратов в форме порошка, при разжевывании или удержании во рту кислотоустойчивых микрогранул, а также при растворении в среде с pH более 5,5. Возможно перианальное раздражение, связанное с выведением большого количества ферментов со стулом, при ускоренном интестинальном транзите или применении чрезмерных доз ферментов. У пациентов с выраженной хронической жировой недостаточностью питания слишком быстрое повышение дозы ферментов может приводить к тяжелым запорам [7].

Фиброзная колонопатия (ФК) впервые была описана в 1994 г. [23]. Патофизиологические механизмы так и не были точно установлены. Возникновение ФК в первую очередь связали с большими дозами препаратов, с химическими компонентами кислотоустойчивого покрытия микрогранул и с юным возрастом пациентов. В некоторых странах, например в Великобритании, не только ограничили максимальную суточную дозу ферментов, но и не рекомендовали препараты Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat 25 000, из-за наличия в их оболочке кополимера метакриловой кислоты – Eudragit L30 D55 – больным в возрасте до 15 лет [9, 12]. Следует отметить, что ни у одного больного, по имеющейся информации из региональных центров МВ по всей России, ФК никогда не встречалась, несмотря на то что более 30% пациентов получают высокие дозы (>10 тыс. ЕД липазы/кг/сут) панкреатических ферментов [24].

Дозирование панкреатических ферментов при муковисцидозе

Больным МВ детям с сохранной функцией поджелудочной железы в момент постановки диагноза назначение препаратов не рекомендуется, если физическое развитие ребенка не страдает. Через 3 месяца после установления диагноза и потом ежегодно следует проводить иммуноферментный тест на определение панкреатической эластазы-1 в стуле для выявления возникновения экзокринной недостаточности и начала заместительной терапии (см. выше).

Больным МВ с экзокринными нарушениями ПЖ заместительную панкреатическую терапию следует назначать сразу после установления диагноза.

Ферментные препараты могут различаться по целому ряду параметров: а) состав ферментов, который часто варьируется; б) характеристики растворимости относительно показателей pH и других составляющих жидкого содержимого двенадцатиперстной кишки; в) размер частиц и скорость их выхода из желудка в соотношении с выходом пищи. Большое значение имеют особенности назначения, включая коррекцию дозы ферментов в зависимости от потребления жиров и времени относительно приема пищи.

В аспекте применения доступных сегодня ферментных препаратов целевые показатели всасывания жиров составляют от 85 до 95%. Однако у значительного числа пациентов с МВ не удается достичь такого уровня всасывания.

Основные принципы дозирования ферментных препаратов изложены в Европейских рекомендациях [9, 10, 13]

Доза панкреатина индивидуальна для каждого больного. У большинства пациентов доза должна оставаться меньше или не превышать 10 000 ЕД по липазе на 1 кг массы тела в сутки или 4000 ЕД на 1 г потребленного жира.

Подбор дозы можно начать в зависимости от массы тела, что составляет в начале лечения 1000 ЕД/кг по липазе на каждый прием пищи для детей младше четырех лет и 500 ЕД/кг по липазе во время приема пищи для детей старше четырех лет и взрослых. В дальнейшем доза может постепенно повышаться до нормализации симптомов стеатореи. Дозу следует определять также в зависимости от выраженности симптомов заболевания, результатов контроля за стеатореей и поддержания адекватного нутритивного статуса.

Новорожденным на каждые 120 мл питания (смесь или женское молоко) стартовая доза рассчитывается как 2500-3333 ЕД липазы (1/4-1/3 капсулы препарата с активностью 10 000 ЕД липазы в капсуле). Эти дозы соответствуют примерно 600-800 ЕД липазы на 1 г пищевых жиров.

Рекомендуется:

• Смешать микрогранулы (панкреатин) с небольшим количеством молока либо фруктового пюре и давать c ложки непосредственно перед кормлением; капсулы для маленьких детей можно раскрывать и делить их содержимое в соответствии с рассчитанной потребностью

• Постепенно повышать дозу в соответствии с клиническими симптомами, видом стула и данными копрограммы (нейтральный жир), объективных измерений прибавки массы тела, роста

• После введения в рацион твердой пищи индивидуально титровать дозу ферментов в соответствии с содержанием жира в пище. Для достижения максимального эффекта необходимы регулярные консультации диетолога

Согласующийся с общеевропейскими рекомендациями протокол назначения препаратов панкреатических ферментов, разработанный в Royal Brompton Hospital (Великобритания), приведен в Таблице 1.

Таблица 1. Средние начальные дозы панкреатических ферментов с учетом возраста [8, 25]

Опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным муковисцидозом (Табл. 2).

Таблица 2. Рекомендации по подбору доз (ЕД липазы) микросферических панкреатических ферментов для больных муковисцидозом [1]

В только что вышедших Общеевропейских рекомендациях гастроэнтерологов, гепатологов и общества муковисцидоза (ESPEN-ESPGHAN-ECFS) представлена следующая схема дозирования панкреатических ферментов (Табл. 3) [13]. Таблица 3. Заместительная панкреатическая терапия, рассчитанная по содержанию липазы [9, 16, 20]

Недавнее международное исследование выявило, что, несмотря на общепринятые Европейские рекомендации, средние дозы панкреатических ферментов (от 3,947 до 13,615 ЕД липазы/кг и выше), принимаемых больными муковисцидозом в разных странах, значительно различаются, что еще раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода к подбору заместительной ферментной терапии [26].

Не рекомендуется применение при муковисцидозе препаратов с недоказанными при данном заболевании эффективностью и безопасностью [1, 8, 25].

Ферментные препараты следует принимать с каждым приемом пищи, включая жидкости, содержащие белки и жиры, и крахмал. Рекомендуется делить ферменты, принимая часть дозы в начале приема пищи и в середине.

Показатели эффективности и контроль за подбором дозы ферментов

Эффективность заместительной терапии оценивается по изменению количества каловых масс, их консистенции, исчезновению жира. При этом ребенок начинает прибавлять в массе. При подборе дозы ферментов проводят контроль копрограммы на наличие нейтрального жира 1 раз в 7-10 дней. В идеале нейтральный жир в копрограмме должен отсутствовать, но допускается наличие незначительного количества нейтрального жира. Определение панкреатической эластазы кала-1 не используется для этой цели, данный показатель не зависит от проводимой заместительной ферментной терапии и свидетельствует лишь о степени панкреатической недостаточности.

Недостаточный контроль гастроинтестинальных симптомов

Отсутствие эффекта заместительной терапии может быть из-за: наличия сопутствующей терапии желудочно-кишечного тракта; нарушения режима приема препарата; недостаточного количества принимаемого фермента; потери активности фермента в препарате; инактивации фермента желудочным содержимым [14].

Последний фактор вызывает повышенный интерес, хотя инактивация панкреатических ферментов желудочным соком известна уже многие годы. Панкреатическая липаза необратимо инактивируется желудочным соком при значении pH 4,0 и ниже. Попытки нейтрализовать или ингибировать желудочный сок и тем самым защитить панкреатические ферменты от инактивации делались с различным успехом. При исследовании большого количества антацидов только прием гидроксида алюминия в дополнение к приему панкреатических ферментных препаратов позволил в некоторой степени уменьшить стеаторею по сравнению с лечением только ферментными препаратами. Изучение влияния антагонистов H

-рецепторов и ингибиторов протонной помпы дало противоречивые результаты. Прием препаратов этой группы в некоторых случаях позволяет снизить стеаторею или не оказывает никакого эффекта [7, 27]. Прием препаратов, уменьшающих кислотность желудочного сока, у детей младше года не считается оправданным [16].

Другие потенциальные гастроинтестинальные расстройства включают: гастроэзофагеальный рефлюкс, отличающийся высокой распространенностью как среди новорожденных, так и среди пациентов старшего возраста, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, панкреатит у пациентов с сохранной функцией ПЖ, заболевания печени и желчного пузыря, целиакию, аллергию к белкам коровьего молока, лактазную недостаточность и – в очень редких случаях – интолерантность к препаратам на основе свиной поджелудочной железы. Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО), характеризующийся повторными приступами абдоминальных болей в сочетании с различными симптомами обструкции, сравнительно часто встречается при МВ.

При повышении дозы панкреатических ферментов у пациентов с СДИО высока вероятность обострения абдоминальной боли и запоров [16, 17].

У больных муковисцидозом отмечается снижение поступления таурин-конъюгированных желчных кислот вследствие повышенного уровня потерь гастроинтестинального содержимого, с одновременным компенсаторным повышением продукции глицин-конъюгированных желчных кислот. Соответственно, в плазме и желчи при МВ возникает дефицит таурин-конъюгированных желчных кислот, участвующих в эмульгации липидов. До сих пор сохраняются противоречия в решении вопроса относительно способности перорального таурина корректировать дефицит и недостаточность питания [7, 9].

Российский опыт применения минимикросфер Креон

Успешное применение препарата Креон началось в Европе с 1984 г., а в Америке – с 1987 г. Больные муковисцидозом в России получили возможность использовать Креон на десятилетие позже. В 2009 г. Креон® первым был одобрен Американским регулирующим ведомством (FDA) в соответствии с новыми правилами по перерегистрации любых продуктов на основе панкреатических ферментов и рекомендован для лечения панкреатической недостаточности при муковисцидозе, хронического панкреатита и после удаления поджелудочной железы [28-32]. В Российском центре МВ изучались клиническая эффективность и безопасность препарата Креон® в международном исследовании (1993-1995 гг.). По данным этого исследования препарат Креон оказался в 2,5-3 раза эффективнее, чем таблетированные заместительные ферменты (Панзинорм, Мезим, Фестал и др.) [1, 24, 33, 34]. Последние два десятилетия практически все больные муковисцидозом в РФ получали препараты Креон® 10 000 или Креон® 25 000 фирмы «Солвей Фарма», теперь «Эбботт» (США). Позднее было установлено, что по адекватности клинического действия соотношение «Креон 25 000: Креон 10 000» составляет 1:2,5. Креон 25 000 целесообразно использовать в терапии панкреатической недостаточности поджелудочной железы у больных, получающих высокие дозы ферментов (более 20 капсул Креона 10 000 в сутки) [8, 24, 34].

Недавно появившаяся высокоактивная форма препарата Креон 40 000, возможно, позволит сократить количество капсул, одновременно принимаемых больными с приемом пищи, до 1-2 [35]. А Креон 5000, ожидаемый в Роccии в ближайшем будущем, оптимизирует дозирование препарата детям грудного возраста [36].

Разработанная тактика ведения больного МВ при сохраняющемся синдроме мальабсорбции и отсутствии улучшения физического статуса из-за наличия осложнений со стороны ЖКТ или неадекватности дозы панкреатических ферментов представлена в виде алгоритма на Рисунке 1. Эффективность данной схемы была доказана при наблюдении за больными МВ со смешанной формой и некупирующимся кишечным синдромом [7, 24].

Сравнительная характеристика клинической эффективности и безопасности применения Креона и других форм микросферических панкреатических ферментов у больных муковисцидозом

В Российской Федерации на 01.01.2017 г. зарегистрировано кроме Креона три микросферических препарата. В нашей практике мы встречались со следующими: Микразим 10 000 и 25 000 ЕД («СТИМЕД-СОРБ», ООО «Группа компаний «ЛЕКСИРЪ» (сейчас «АВВА РУС/СТИ-МЕД-СОРБ»), Россия); Эрмиталь, выпускаемый в трех формах – 10 000 ЕД, 25 000 ЕД и 36 000 ЕД, фармацевтической компании «Грюненталь» («Штада», Германия); Пангрол («Берлин-Хеми», Германия). Препарат Пан-цитрат ранее довольно широко применялся больными муковисцидозом, особенно взрослыми, и считался препаратом выбора у них, но в настоящее время не зарегистрирован в РФ. Проведенное в 2008 г. мультицентровое исследование по клинической эффективности и безопасности Микразима выявило, что препарат обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14%. Поэтому он не был рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом [1, 5]. Препараты Эрмиталь и Пангрол уже имеют положительные отзывы при кратковременном применении и могут рассматриваться как препараты резерва при муковисцидозе [1, 37, 38].

Ферментная терапия при энтеральном питании

Ферментная терапия при энтеральном питании назначается с учетом степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В настоящее время нет достаточных исследований по эффективности использования ферментов при энтеральном питании, по их дозированию и способу введения (при болюсном питании, через зонд, через гастростому).

• Доза фермента подбирается индивидуально из расчета: от 500 ЕД липазы (дети с относительной панкреатической недостаточностью) до 4000 ЕД липазы (абсолютная панкреатическая недостаточность) на 1 г жира в пище с учетом содержания жира в смеси для нутритивной поддержки и состава жира (количества средних и длинноцепочечных триглицеридов).

• Начальная доза панкреатических ферментов при муковисцидозе и абсолютной панкреатической недостаточности подбирается в зависимости от количества капсул Креона, принимаемых для основных приемов пищи (реже исходя из общей суточной потребности).

• Рекомендуется корректировка в соответствии с кишечными симптомами, стеатореей и увеличением веса.

• На среднецепочечные триглицериды (СЦТ) дополнительного назначения ферментов не требуется. Гидролизованные и элементные смеси (см. Табл. 9, Раздел «Диета, ферментная терапия. Витамины») могут применяться у больных с тяжелым течением муковисцидоза, преимущественно для зондового энтерального питания (через назогастральный зонд или гастростому, в связи с со своеобразными органолептическими свойствами) и требуют назначения ферментов из расчета 2000-4000 ЕД липазы на 1 г жира, без учета содержания СЦТ. Например: в 100 мл смеси Пептамен Юниор содержится 3,8 г жира, из них 60% – СЦТ и 40% – длинноцепочечные триглицериды. Начальная дозировка микрокапсулированных панкреатических ферментов составит: 2000 ЕД липазы х 0,4 х 3,8 = 3040 ЕД липазы на каждые 100 мл вводимой смеси.