Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

6.1.4. Установление диагноза «остеопороз»

Дети и подростки По мнению экспертов ISCD (Международного общества по клинической денситометрии, пересмотр официальной позиции в педиатрии от 2013), диагноз «остеопороз» у детей и подростков не может быть поставлен только на основании данных остеоденситометрии [15]. Он ставится при наличии [15]:

• одного и более компрессионных переломов тел позвонков, которые не связаны с высокоэнергетической травмой или локальным заболеванием, приводящим к изменению МПК. При наличии компрессионных переломов позвонков не требуется, чтобы Z-критерий был ? -2 SD;

или

• клинически значимого анамнеза переломов и МПК по Z-критерию ? -2 SD.

Клинически значимый анамнез переломов – это:

• два и более переломов длинных костей в возрасте до 10 лет;

• три и более переломов длинных костей в любом возрасте до 19 лет.

В то же время эксперты ISCD допускают, что МПК (или содержание костного минерала) по Z-критерию > -2 SD не исключает хрупкости кости и высокий риск переломов [15].

Взрослые:

Женщины до менопаузы и мужчины младше 50 лет. Диагноз «остеопороз» не должен основываться только на данных остеоденситометрии [19], необходимо принимать во внимание наличие других факторов риска, анамнез низкоэнергетических переломов, прием лекарственных средств, приводящих к развитию остеопороза (например, длительный прием пероральных глюкокортикоидов).

Женщины в постменопаузе и мужчины 50 лет и старше. Диагноз устанавливается на основании данных остеоденситометрии (Т-критерий ? -2,5 SD) или при наличии низкоэнергетического (остеопоротического) перелома [1, 18]. У пациентов, длительно (3 мес и более) принимающих пероральные ГКС, диагноз «глюкокортикоидный остеопороз» ставится при более высоких значениях Т-критерия (? -1,5 SD). При высоком абсолютном риске переломов в ближайшие 10 лет по данным алгоритма FRAX® может быть поставлен диагноз «вероятный остеопороз» и назначено лечение.

Формулировка диагноза и интерпретация заключения DXA:

Пример 1. Остеопороз вторичный на фоне муковисцидоза, перелом тела L3 позвонка.

Пример 2. Остеопороз вторичный (на фоне муковисцидоза, приема пероральных глюкокортикоидов), переломы тел L3 и L4 позвонков.

• Пример 3. Низкая МПК на фоне муковисцидоза (Z-критерий ? -2 SD). Группа риска по развитию переломов.

6.1.5. Профилактика развития остеопороза

К основным мерам профилактики относятся сбалансированное питание, физическая активность, лечение основного (в т.ч. предупреждение обострений воспалительного процесса, коррекция мальабсорбции) и сопутствующих (например, сахарный диабет) заболеваний, по возможности минимальное использование системных ГКС. Важным условием здоровья кости является нормализация ИМТ и индекса тощей массы. Наиболее хорошо описанными факторами питания для здоровья костей являются витамин D и кальций. Тем не менее целый ряд других питательных веществ также играет определенную роль в метаболизме костной ткани, в том числе белки, калий, магний, медь, железо, фтор, цинк и витамины А, С и К. Всасывание необходимых питательных элементов в кишечнике у больных МВ может быть сильно нарушено. Пациенты особенно подвержены риску дефицита витамина D из-за ограниченного пребывания на солнце и мальабсорбции.

Адекватный прием кальция с пищей необходим для потребностей растущего скелета и достижения оптимальной пиковой костной массы, поддержания достаточной плотности костной ткани, а также является неотъемлемой частью лечения и профилактики остеопороза. Однако прием кальция не снижает риск развития переломов [20]. Наиболее приемлемым источником кальция являются пищевые продукты. К ним относят молоко, молочные и молочно-кислые продукты. Оценка потребления кальция с продуктами питания может быть проведена с помощью диетических таблиц и калькуляторов (например, на сайте www.osteoporoz.ru). При недостаточном потреблении кальция с пищей и/или нарушении всасывания следует принимать фармакологические добавки, содержащие соли кальция. Они имеют те же эффекты, что и использование пищевых источников кальция. Рекомендуемые суточные дозы кальция (из продуктов питания и синтетических добавок) для лиц различного возраста и пола представлены в Таблице 2. Европейские рекомендации при МВ сводятся к ежедневному потреблению кальция согласно рекомендациям EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) (Табл. 3) [25]. Однако дозы кальция в раннем возрасте отличаются от таковых в российских рекомендациях.

Таблица 2. Суточные нормы потребления кальция [23, 24]

Таблица 3. Рекомендации EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) по потреблению кальция [25]

Количество элементарного кальция в его солях указано в Таблице 4. Эффективность всех солей кальция одинакова. Карбонат, трифосфат и цитрат характеризуются наиболее высоким процентным содержанием элементарного кальция, поэтому их прием более предпочтителен. Соли кальция имеют хороший профиль безопасности. Самые распространенные нежелательные эффекты – метеоризм и запор – чаще встречаются при приеме карбоната, реже – цитрата. Соли кальция рекомендуется принимать во время или сразу после еды. Монотерапия кальцием менее эффективна, чем комбинация кальция с витамином D, поэтому для потенцирования клинического эффекта и улучшения всасывания соли кальция следует сочетать с витамином D [23]. Необходимо учесть, что в большинстве комбинированных фармакологических добавок, содержащих кальций и витамин D, доза витамина D недостаточна.

Таблица 4. Количество элементарного кальция в его солях [23]

Низкий уровень витамина D у пациентов с МВ подтвержден в большом количестве исследований, выполненных в разных странах мира, находящихся на разных географических широтах. Как и у людей, не страдающих этим заболеванием, о недостатке витамина D свидетельствует уровень 25(ОН)D сыворотки крови < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) [22, 23]. Причинами низкого содержания витамина D в организме считают: уменьшение абсорбции витамина D в кишечнике вследствие панкреатической экзокринной недостаточности, нарушение гидроксилирования витамина D в печени, снижение уровня витамин D-связывающего белка, избегание пребывания на солнечном свету из-за фотосенсибилизации при приеме некоторых антибиотиков, недостаток жировой ткани, накапливающей витамин D.

Для профилактики дефицита и недостаточности витамина D рекомендуются добавки нативного витамина D: D2 (эргокальциферол) или D3 (колекальциферол или холекальциферол) [22, 23]. Назначение витамина D3, возможно, более предпочтительно, чем витамина D2, поскольку витамин D3 имеет биохимические преимущества – он лучше связывается с D-связывающим белком в сыворотке крови, вследствие чего выведение D3 из организма происходит медленнее. При сравнительном назначении эквивалентных доз витаминов D3 и D2 у больных МВ 25(ОН)D повышался в сыворотке крови быстрее при использовании колекальциферола [22]. Кроме того, колекальциферол использовался в большинстве исследований по лечению остеопороза, он является эндогенно синтезируемой формой витамина D, поэтому его прием предпочтительнее.

Рекомендации по диагностике и лечению дефицита витамина D представлены Фондом муковисцидоза (The Cystic Fibrosis Foundation) в 2012 г. [22]. Всем пациентам с МВ следует провести исследование 25(ОН)D сыворотки крови. Колекальциферол рекомендован всем больным МВ. Его можно принимать перорально один раз в день ежедневно или один раз в неделю (в эквивалентных дозах), чтобы поддерживать концентрацию 25(ОН)D сыворотки не менее 30 нг/мл (75 нмоль/л). Перед повышением дозы следует убедиться в приверженности пациента к терапии. Повторное исследование уровня 25(ОН)D после повышения дозы витамина D3 проводят через 3 мес. При переводе дозы витамина D из мкг в МЕ используется формула: 1/40 (1 мкг = 40 МЕ). Активные метаболиты витамина D могут быть назначены при трудностях лечения дефицита витамина D только после консультации со специалистом.

Рекомендации в различных возрастных группах (Табл. 5) [22]:

У детей до 12 мес начальная доза витамина D3 составляет 400-500 МЕ/сут (обычно содержится в 1 мл стандартных детских витаминов). При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• < 10 нг/мл (25 нмоль/л) и высоком риске развития рахита рекомендуют неотложное назначение витамина D3, консультируясь со специалистом, имеющим опыт терапии витамином D;

• от ? 20 нг/мл (? 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) дозу витамина D3 повышают до 800-1000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или постоянном уровне в пределах от ? 20 нг/мл (?50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 2000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ? 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

Необходимо добавлять только витамин D, а не увеличивать дозу мультивитаминов!

У детей в возрасте от года до 10 лет начальная доза витамина D3 составляет 800-1000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• от ? 20 нг/мл (? 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-3000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в диапазоне от ? 20 нг/мл (? 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 4000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ? 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

У детей в возрасте от 10 лет и взрослых начальная доза витамина D3 составляет 800-2000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• от ? 20 нг/мл (? 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-6000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в пределах от ? 20 нг/мл (? 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 10 000 МЕ/суд. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ? 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

Таблица 5. Начальные дозы витамина D3 (МЕ/сут) и рекомендации по лечению дефицита витамина D у детей и взрослых с МВ (адаптировано из [22])

* При отсутствии эффекта необходимы консультации со специалистом с опытом работы с витамином D или эндокринологом.

Существует несколько исследований по эффективности кальция и витамина D у детей с МВ, но они кратковременны [22]. Нет доказательств как за, так и против приема витамина D. Будущие исследования должны включать изучение влияния витамина D на МПК, смертность у людей с МВ, легочные обострения и внелегочные осложнения. Ответы на эти вопросы будут даны только п0 завершении тщательно подобранных и хорошо спланированных исследований, посвященных применению витамина D при МВ.

6.1.6. Лечение остеопороза

Задачами лечения остеопороза являются: предотвращение переломов костей, повышение качества жизни, замедление или прекращение потери костной массы, у детей – обеспечение нормального роста. Лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе, к которому относится остеопороз при МВ, является обязательным.

К немедикаментозным методам относятся общие рекомендации: образовательные программы, ходьба и выполнение физических упражнений, ношение жестких и полужестких корсетов для снижения выраженности болевого синдрома при переломах позвонков, аппаратная физиотерапия [18].

Фармакологическое лечение

На сегодняшний день исследования фармакологических вмешательств у детей, подростков и взрослых c МВ в значительной степени ограничиваются немногочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями с большой клинической гетерогенностью, описанием серий случаев, наблюдательными или случай-контроль исследованиями с малой выборкой [2, 17, 26, 27].

Европейские рекомендации 2011 г. [17] подробно освещают как профилактику, так и лечение больных МВ с низкой костной плотностью и остеопорозом. Однако, по справедливому замечанию авторов этого документа, доказательная база большинства рекомендаций имеет уровень доказательности D (отдельные случаи / серии случаев или мнение экспертов) в связи с низким качеством и количеством опубликованных исследований у больных МВ, а основные положения основаны на опыте лечения пациентов с первичным остеопорозом, прежде всего с постменопаузальным, и вторичным остеопорозом (включая у детей) на фоне других заболеваний.

Согласно Европейским рекомендациям [17], лечение бисфосфонатами рекомендовано взрослым больным МВ, которым проводится или планируется терапия системными пероральными ГКС в течение ? 3 месяцев при МПК по Z-/T-критерию ? -1,5 SD или менее, а также с низкоэнергетическими переломами на фоне приема системных ГКС. С учетом проведенных исследований у детей с другими заболеваниями предложено рассмотреть вопрос о лечении бисфосфонатами (в сотрудничестве с детским экспертом по остеопорозу) детей с МВ, постоянно принимающих системные ГКС в течение ? 3 месяцев, и с анамнезом низкоэнергетических переломов и/или МПК по Z-критерию ? -2 SD [17].

Уже после публикации этих рекомендаций для больных МВ рабочая группа Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation) и Европейского общества кальцифицированной ткани (European Calcified Tissue Society) сформулировала ключевые положения клинических рекомендаций по ведению больных 18 лет и старше с глюкокортикоидным остеопорозом [28], которые легли в основу многих национальных клинических рекомендаций, в том числе российских [29]. Согласно этим ключевым положениям, ориентироваться на МПК по Т-критерию ? -1,5 SD (Z-критерий не используется) для назначения лечения можно лишь у мужчин старше 50 лет и у женщин после наступления менопаузы, которым планируется или проводится длительная (? 3 мес) терапия ГКС. В этой возрастной категории лечение также назначается при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе и высоком риске переломов по компьютерному алгоритму FRAX®. Что касается молодых взрослых пациентов (мужчины до 50 лет и женщины детородного возраста), которым проводится или планируется постоянная терапия пероральными ГКС в течение ? 3 мес, лечение рекомендовано при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе. При отсутствии переломов предлагается решать вопрос о лечении индивидуально, принимая во внимание не только показатели МПК (четко пороговый уровень не определен), но и другие факторы риска переломов. Это связано прежде всего с тем, что молодые пациенты имеют меньший риск остеопоротических переломов по сравнению с людьми более старшего возраста и доказательства эффективности фармакологического лечения для этой возрастной группы ограничены, особенно по снижению риска переломов.

Помимо больных, начавших или продолжающих длительный прием системных ГКС, в Европейских рекомендациях по МВ [17] предложено назначать лечение бисфосфонатами взрослым больным с МВ, если у них: