Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

12. Gore A.P., Kwon S.H., Stenbit A.E. A roadmap to the brittle bones of cystic fibrosis. J. Osteoporos. 2010; 2011:926045.

13. King S.J., Topliss D.J., Kotsimbos T., Nyulasi I.B., Bailey M., Ebeling P.R., Wilson J.W. Reduced bone density in cystic fibrosis: ?F508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J. 2005; 25 (1): 54-61.

14. Ward L.M., Konji V.N., Ma J. The management of osteoporosis in children. Osteoporos Int. 2016; 27(7):2147-79.

15. Gordon C.M., Leonard M.B., Zemel B.S.; International Society for Clinical Densitometry. 2013 Pediatric Position Development Conference: executive summary and reflections. J. Clin. Densitom. 2014; 17 (2): 219-24.

16. Скрипникова И.А., Щелягина Л.А., Новиков В.Е., Косматова О.В., Абирова А.С. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической практике: Методические рекомендации. 2-е изд., доп. М., 2015.

17. Sermet-Gaudelus I., Bianchi M.L., Garabеdian M., Aris R.M., Morton A., Hardin D.S., Elkin S.L., Compston J.E., Conway S.P., Castanet M., Wolfe S., Haworth C.S. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 Suppl. 2: S16-23.

18. Остеопороз: Руководство для врачей. Под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

19. 2015 ISCD Oficial Positions – Adult: http://www.iscd.org/oficial-positions/2015-iscd-oficial-posi-tions-adult/ (дата обращения: 27.12.2016).

20. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Издание 2-е, дополненное. Под ред. О.М. Лесняк. Ярославль: ИПК «Литера», 2016.

21. Lee J., Vasikaran S. Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of osteoporosis. Ann. Lab. Med. 2012; 32 (2):105-12.

22. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A., Marshall B.C., Borowitz D. Cystic Fibrosis Foundation Vitamin D Evidence-Based Review Committee. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(4):1082-93.

23. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция среди взрослого населения и у пациентов с остеопорозом. Под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

24. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08, 2008.

25. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies. Scientific opinion on dietary reference values for calcium. EFSA J. 2015;13(5): 4101e83. Doi:10.2903/j.efsa.2015.4101.

26. Conwell L.S., Chang A.B. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 Mar 14;(3):CD002010.

27. Siwamogsatham O., Stephens K., Tangpricha V. Evaluation of teriparatide for treatment of osteoporosis in four patients with cystic fibrosis: a case series. Case Rep. Endocrinol. 2014: 893589.

28. Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D., Bilezikian J., Boonen S., Borgstr?m F., Cooper C., Diez Perez A., Eastell R., Hofbauer L.C., Kanis J.A., Langdahl B.L., Lesnyak O., Lorenc R., McCloskey E., Messina O.D., Napoli N., Obermayer-Pietsch B., Ralston S.H., Sambrook P.N., Silverman S., Sosa M., Stepan J., Suppan G., Wahl D.A., Compston J.E.; Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. 2012; 23(9): 2257-76.

29. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше». Ярославль: ИПК «Литера», 2014.

30. Watts N.B., Adler R.A., Bilezikian J.P., Drake M.T., Eastell R., Orwoll E.S., Finkelstein J.S.; Endocrine Society. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 Jun; 97(6): 1802-22. Doi: 10.1210/jc. 2011-3045.

31. Whyte M.P., McAlister W.H., Novack D.V., Clements K.L., Schoenecker P.L., Wenkert D. Bisphosphonate-induced osteopetrosis: novel bone modelling defects, metaphyseal osteopenia, and osteosclerosis fractures after drug exposure ceases. J. Bone Miner Res. 2008;23:1698–707.

32. Ward L., Tricco A.C., Phuong P., Cranney A., Barrowman N., Gaboury I., Rauch F., Tugwell P., Moher D. Biphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; CD005324. Поступила 26.12.2016.

33. Rosenblatt R.L. Lung transplantation in cystic fibrosis. Respir Сare. 2009, 54 (6): 777-87.

6.2. Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) – заболевание обмена веществ различной этиологии, которое характеризуется хронической гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов одновременно. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [1, 2].

6.2.1. Распространенность и характеристика

С улучшением терапевтических возможностей растет продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом – медиана 39,5 года за период 2003-2012 гг. В связи с этим диагностируются новые состояния, такие как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МЗСД). Распространенность МЗСД варьируется в зависимости от использующегося скринига и диагностических критериев [1]. Более 50% пациентов старше 30 лет имеют МЗСД [6]. Медиана дебюта диабета – 18-21 год, распространенность МЗСД у детей младше 10 лет низкая, за каждые последующие 5 лет жизни риск развития МЗСД увеличивается на 5% [3]. Согласно Российскому регистру пациентов с муковисцидозом, частота МЗСД составляет 20,9%, нарушений углеводного обмена – 45%. По данным США, нормальную толерантность к углеводам имеют 50% детей и 25% взрослых [3]. Частота диабета, по данным Европейского регистра 2000 г., возрастает от 5% у детей 10-14 лет до 12,6% у подростков 15-19 лет. Частота МЗСД выше среди женщин и пациентов с мутациями I-III классов на фоне экзокринной недостаточности поджелудочной железы [3]. Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МЗСД – 24 года по сравнению с 32 годами у пациентов с муковисцидозом, но без диабета. Сахарный диабет увеличивает риск смерти пациентов с муковисцидозом в период ожидания трансплантации легких [5]. За 2-4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса, дыхательной функции [6].

МЗСД признан ВОЗ как отдельная нозология. В этиологической классификации сахарного диабета (ISPAD, 2009) сахарный диабет при МВ относится к 3-й группе: «III. Другие специфические типы сахарного диабета. С. Болезни экзокринной части поджелудочной железы».

МЗСД имеет черты как СД 1-го типа, так и СД 2-го типа, но определенно отличается от них, что обусловливает уникальный подход к диагностике и лечению заболевания [1] (Табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных типов диабета

6.2.2. Патофизиология сахарного диабета, обусловленного муковисцидозом

МЗСД чаще возникает у пациентов с МВ с тяжелыми мутациями (I-III классы) и у лиц женского пола. По данным Европейского регистра, у 20% пациентов с мутациями I-III классов развился МЗСД и только у 1,5% – с мутациями IV и V классов. Нет тесной связи между развитием МЗСД и семейным анамнезом в отношении сахарного диабета 1-го типа (СД 1-го типа). Антитела, встречающиеся в дебюте СД 1-го типа, выявляются и у некоторых пациентов с МЗСД, в их образовании может играть роль бактериальная иммунизация. Не установлена ассоциация со II классом НLA (главный комплекс гистосовместимости). Известно, что группа генов НLA предрасполагает к развитию СД 1-го типа. Отложения амилоида в ?-клетках, характерные для СД 2-го типа, были найдены у 17% пациентов с муковисцидозом и НТГ и у 69% с МЗСД. Непонятно, способствует ли амилоид разрушению ?-клеток, или является маркером заболевания [3].

Ключевая особенность МЗСД – дефицит инсулина с переменной инсулинорезистентностью. Прогрессирование фиброза поджелудочной железы приводит к потере функциональной активности ее эндокринных клеток, секретирующих инсулин, глюкагон, панкреатические пептиды.

Роль инсулиновой недостаточности узучается: известно, что первичный дефект при МЗСД достаточно тяжелый, но абсолютной недостаточности инсулина нет. Уровни инсулина и С-пептида натощак в пределах нормальных величин, но отмечается задержка пиковой секреции инсулина при ОГТТ [3, 6, 8, 9]. Отсроченная секреция инсулина связана с утратой первой фазы секреции инсулина, которая выявляется даже у пациентов с нормальной глюкозотолерантностью, отмечается частичная утрата секреторной ответной реакции глюкагона [1].

Роль инсулинорезистентности изучается. Известно, что у пациентов с муковисцидозом без сахарного диабета чувствительность к инсулину очень вариабельна – может меняться от нормальной до сниженной (инфекции, терапия стероидами, тяжелый дефицит массы тела, дисфункция печени, беременность увеличивают инсулинорезистентность) [3]. У пациентов с муковисцидозом есть инсулинорезистентность, обусловленная снижением периферической утилизации глюкозы и ухудшением инсулиновой супрессии продукции глюкозы печенью [1].

6.2.3. Клиническая характеристика сахарного диабета, обусловленного муковисцидозом

МЗСД развивается постепенно, и у пациентов годами может не быть клинической симптоматики.

Симптомы, которые могут указывать на наличие МЗСД:

• Полиурия или полидипсия

• Невозможность увеличения или поддержания определенной массы тела, несмотря на увеличение питания

• Нарушение роста

• Задержка пубертата

• Необъяснимое ухудшение легочной функции

Диабетический кетоацидоз встречается редко, преимущественно вследствие сохранной секреции инсулина и нарушения секреции глюкагона. Гипергликемия часто присутствует в ситуациях с повышенной инсулинорезистентностью – при обострении легочной инфекции, терапии глюкокортикоидами, гипералиментации, при режимах иммуносупрессивной терапии после трансплантации.

Гипогликемия чаще встречается и протекает тяжелее у пациентов с заболеваниями печени. У молодых, с сохранной функцией печени чаще отмечается гипогликемия натощак. Реактивная гипогликемия может отмечаться у пациентов с муковисцидозом с нарушенной толерантностью к углеводам, в связи с чем полезно распределить прием углеводов равномерно в течение дня [1, 3, 4].

6.2.4. Выживаемость и прогноз

Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МЗСД – 24 года, по сравнению с 32 годами у пациентов с муковисцидозом, но без диабета. Сахарный диабет увеличивает риск смерти у пациентов с муковисцидозом в период ожидания трансплантации легких [5]. За 2-4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса, дыхательной функции [6]. Ухудшение со стороны легких коррелирует со степенью исходной инсулиновой недостаточности [1]. Возможная анаболическая роль инсулина может иметь большие последствия при муковисцидозе, чем метаболические эффекты гипергликемии. Микроангиопатические осложнения редки до 10 лет длительности заболевания с гипергликемией натощак, а без гипергликемии натощак – до 14 лет [1]. Макроангиопатические осложнения при МЗСД до настоящего времени не описаны [1].

6.2.5. Диагностика

Возраст начала скрининга для выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с муковисцидозом – 10 лет.

• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ? 7,0 ммоль/л – критерий сахарного диабета. Но нормальные значения ГПН не могут надежно исключить МЗСД, т.к. большинство пациентов не имеют гипергликемии натощак. Согласно исследованиям, только 16% пациентов с МЗСД выявлены при помощи данного метода.

• Случайно определенное значение гликемии в течение суток ? 11,0 ммоль/л плюс симптомы диабета могут служить критерием диагностики диабета.