Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

• Гликированный гемоглобин (НbА1с). В 2011 г. ВОЗ одобрила возможность использования НbА1с для диагностики сахарного диабета [2]. При муковисцидозе определение уровня НbА1с не является надежным методом диагностики сахарного диабета. Только у 16% пациентов повышен уровень НbА1с к моменту постановки диагноза МЗСД [1, 4]. Уровень НbА1с > 6,5% подозрителен на развитие сахарного диабета.

• Продолжительный мониторинг уровня гликемии с использованием приборов CGMS (Continuous Glucose Monitoring System). Данный метод используется во многих европейских центрах муковисцидоза. Может быть полезен при постановке диагноза МЗСД совместно с результатами орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) и клинической симптоматикой. Недостаток – высокая стоимость прибора для мониторинга глюкозы и расходных материалов к нему.

• ОГТТ является стандартным тестом для диагностики МЗСД во многих центрах. ОГТТ следует проводить утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту должно предшествовать ночное голодание в течение 8-14 часов (можно пить воду). Последний вечерний прием пищи должен содержать 30-50 г углеводов. После забора крови натощак испытуемый должен не более чем за 5 мин выпить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных в 250-300 мл воды. Для детей нагрузка составляет 1,75 г безводной глюкозы на 1 кг массы тела, но не более 75 г. В процессе теста не разрешается курение. Через 2 часа осуществляется повторный забор крови. Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение концентрации глюкозы проводится сразу после взятия крови, или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия, или храниться при температуре 0-4 °С, или быть взята в пробирку с консервантом (флуорид натрия) [2]. ОГТТ не проводится: на фоне острого заболевания, на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, бета-адреноблокаторы и др.).

Вследствие нарушения первой фазы секреции инсулина (сдвиг секреции на 60-90 минут) при муковисцидозе характерно повышение глюкозы плазмы в нестандартных точках ОГТТ. Повышение глюкозы плазмы через 1 час после нагрузки глюкозой (ГП1) коррелирует с ухудшением показателей ИМТ и ОФВ1, повышение ГП1 можно рассматривать как ранний маркер нарушений углеводного обмена при муковисцидозе [8, 9].

6.2.6. Диагностические критерии МЗСД [1, 2, 4, 6]

Модифицированные критерии диагностики были разработаны Комитетом по сахарному диабету при муковисцидозе Северной Америки в 1998 г. при описании МЗСД с или без гипергликемии натощак (уровень глюкозы плазмы натощак). На основании предположения о том, что прогноз при муковисцидозе может различаться между двумя этими группами, выявлена взаимосвязь между показателями ИМТ, ОФВ1 и значением глюкозы плазмы через 2 часа в ходе ОГТТ, а также взаимосвязь между гипергликемией натощак и микрососудистыми осложнениями [4, 6]. Самые ранние изменения варьируются: за периодической постпрандиальной гипергликемией следует нарушенная толерантность к глюкозе, далее диабет без гипергликемии натощак переходит в диабет с тощаковой гипергликемией. Диагноз ненарушенной глюкозотолерантности в пероральном глюкозотолерантном тесте не исключает аномальных постпрандиальных уровней глюкозы крови в домашних условиях (когда употребляется гораздо больше 75 граммов углеводов).

Диагностические критерии

Различают следующие виды нарушений углеводного обмена:

Нормальная толерантность к глюкозе: натощак менее 5,6 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л.

Нарушенная толерантность к глюкозе: натощак < 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ? 7,8 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л.

Нарушение гликемии натощак: натощак > 5,6 ммоль/л, но менее 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л.

а. МЗСД без гипергликемии натощак: глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ? 11,1 ммоль/л.

б. МЗСД с гипергликемией натощак: глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ? 11,1 ммоль/л.

Таблица 2. Варианты наблюдения пациента в зависимости от результатов ОГТТ [3]

Оценку гликемического статуса в промежутках между обязательными ежегодными скринингами следует проводить в следующих ситуациях [3, 5]:

• Всем больным после 10 лет

• Полиурия или полидипсия

• Невозможность увеличения или поддержания определенной массы тела, несмотря на увеличение питания

• Нарушение роста

• Задержка пубертата

• Необъяснимое ухудшение легочной функции

• Обострение хронического инфекционно-воспалительного процесса в легких

• Во время терапии глюкокортикоидами

• Перед трансплантацией и оперативным лечением

• Планирование беременности и сама беременность

• Перед началом зондового питания

• На фоне ночной гипералиментации (зондовое питание) – в начале, середине и конце процесса введения смеси

6.2.7. Клинико-лабораторные особенности сахарного диабета при муковисцидозе

Средний возраст диагностики МЗСД приходится на 18-24 года, хотя он может возникнуть в любом возрасте, в молодом возрасте чаще у девочек [10, 11]. Практически нет у больных до 10 лет. МЗСД развивается незаметно и может быть бессимптомным в течение многих лет. Диагноз устанавливается тогда, когда выявляются классические симптомы СД: полиурия, полидипсия и снижение веса при выраженном повышении уровня концентрации глюкозы в плазме крови [3, 12]. Однако часто классические симптомы не выражены и нивелируются другими симптомами заболевания. Больные МВ редко дают картину кетоацидоза. Установить диагноз диабета или нарушения ОГТТ при МВ довольно сложно из-за индивидуальной вариабельности толерантности к глюкозе, зависящей от состояния больного, характера хронического воспалительного процесса, использования гипералиментации, стероидов и из-за других факторов. В связи с этим ведется активный поиск пациентов с диабетом в группах риска, указанных выше. МЗСД часто дебютирует в ситуациях, когда чувствительность к инсулину снижается, маскируя лежащий в основе дефект ?-клеток [13], например на фоне острой легочной инфекции, при хронических тяжелых заболеваниях легких, глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии после трансплантации, при нутритивной поддержке с высоким содержанием углеводов при оральной, внутривенной или чрескожной гастростомии. Гликемия может нормализоваться после окончания курса антибактериальной и противовоспалительной терапии, вне обострения. Характерно отсутствие артериальной гипертензии и микроангиопатий, или они наблюдаются редко. Часто регистрируется на фоне цирроза с портальной гипертензией и гиперспленизмом.

Лабораторные особенности МЗСД:

• Нет кетоацидоза

• Снижение белка

• Отсутствие гиперлипидемии

• HbA1с может ограниченно использоваться для оценки нарушения метаболизма глюкозы (повышен у 16%). Диагностическим является уровень HbA1с более 6,5%

• Увеличение количества эритроцитов

• Снижение количества тромбоцитов и факторов свертывания

6.2.8. Лечение МЗСД

Диета при муковисцидозе гиперкалорийная, с увеличенной квотой жира в рационе, что противоречит диетологическим рекомендациям при сахарном диабете (Табл. 3). Но вопрос решается в пользу основного заболевания – муковисцидоза.

Таблица 3. Различия в терапии СД 1-го и 2-го типов и МЗСД [1, 12, 13, 14]

Инсулинотерапия является единственным рекомендованным методом терапии МЗСД. Выбор режима инсулинотерапии зависит от индивидуальных потребностей и клинической картины (Табл. 4). Инсулин ультракороткого действия обеспечивает постпрандиальные эпизоды гликемии. Базальный инсулин длительного действия назначается при стойкой гипергликемии натощак, обладает анаболическим действием (Табл. 5).

Таблица 4. Общие принципы инсулинотерапии при МЗСД [1]

Схема инсулинотерапии подбирается индивидуально. Не существует единых правил для возмещения суточной потребности в инсулине в различные возрастные периоды с учетом диеты с повышенной калорийностью при МВ. Соотношение дневной и ночной дозы инсулина, а также инсулина короткого и средней продолжительности действия подбирается эндокринологами индивидуально. В клинической практике врачи ориентируются при подборе дозы на показатели гликемии, отсутствие гипогликемий. Обострение хронического заболевания легких, присоединение интеркуррентного заболевания, назначение глюкокортикоидов, энтеральное питание, лихорадка приводят временно к увеличению потребности в инсулине. Следует помнить, что для пациента адекватна та доза, когда показатели гликемии удовлетворяют требованиям к компенсации диабета. В настоящее время окончательных результатов относительно преимуществ инсулинотерапии МВ для детей и подростков с нарушенной толерантностью к глюкозе нет [10].

При ночном зондовом питании можно использовать однократную инъекцию инсулина Хумулин НПХ, Хумулин Регуляр или Детемир перед началом введения смеси. Сахар крови должен контролироваться в середине и в конце зондового кормления. Доза – 0,15-0,25 ЕД/кг.

Таблица 5. Фармакокинетическая характеристика различных видов инсулина

Пероральные сахароснижающие препараты – в настоящее время не рекомендованы при МЗСД [1, 3, 4]. Рассматривается возможность применения препаратов сульфонилмочевины у пациентов с техническими сложностями относительно инъекций инсулина, но есть опасность развития гипогликемии. Побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ не приемлемы у пациентов с муковисцидозом. Замедление опорожнения желудка при терапии инкретинами ограничивает их применение у пациентов с муковисцидозом [1].

6.2.9. Диспансерное наблюдение при МЗСД и нарушении ОГТТ

Дети и взрослые с нарушенной толерантностью к глюкозе в стадии ремиссии муковисцидоза и с дислипидемией должны быть отнесены в группу риска по сахарному диабету. Для своевременного выявления подобной направленности нарушений метаболизма углеводов необходимо проводить исследование глюкозы натощак 2-3 раза в год и тест на толерантность к глюкозе с одновременным определением инсулина. При обострении бронхолегочного процесса, внутривенной антибактериальной терапии, терапии глюкокортикоидами и энтеральном питании – проводить суточное мониторирование гликемии и ОГТТ, при необходимости может потребоваться временная инсулинотерапия [12].

При установленном диагнозе рекомендуется [3]:

1. Ежегодный осмотр. Список обследований, которые должны выполняться пациенту с МЗСД, ежегодно увеличивается и требует все более тесного взаимодействия врачей различных специальностей. Согласно Руководству NICE по ведению пациентов с МЗСД, ежегодно должны проводиться следующие исследования: сбор анамнестических данных – количество консультаций и госпитализаций по основному заболеванию, инфекции, половая дисфункция, физическая активность, эпизоды обострения бронхолегочных заболеваний; масса тела – прогностический показатель течения МВ; гликемический контроль – гликемический профиль, гликированный гемоглобин, при возможности CGMS.

2. Ежегодное определение альбуминурии и осмотр глазного дна офтальмологом через 5 лет после постановки диагноза МЗСД для профилактики развития микрососудистых осложнений сахарного диабета.